Die Erfolgsgeschichte der Januskinase-Inhibitoren geht weiter

Momelotinib

Ao. Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Helmut Spreitzer
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Neue Wirkstoffe © Shutterstock
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In den letzten beiden Ausgaben wurden an den beiden Beispielen von Upadacitinib (Rinvoq®, M. Crohn) und Ritlecitinib (Alopecia areata und Vitiligo) einerseits eine Indikationserweiterung und andererseits neue Möglichkeiten von Januskinase-Inhibitoren gezeigt. Das therapeutische Potenzial, das aus der Hemmung der Januskinasen (JAK) resultiert, erscheint nach wie vor erweiterbar. So könnte Momelotinib bspw. die Behandlung der Myelofibrose entscheidend verbessern.

Myelofibrose

Die Myelofibrose ist eine Erkrankung des Knochenmarks und geht auf Mutationen von hämatopoetischen Stammzellen zurück. Sie gehört ebenso wie die Polycythaemia Vera, die essenzielle Thrombozythämie und die chronisch myeloische Leukämie (CML) zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien, die sich gerade im Anfangsstadium aufgrund der vielen Gemeinsamkeiten oftmals nur schwer voneinander unterscheiden lassen. 

Bei Myelofibrose produzieren die Fibroblasten zu viel Bindegewebe, was zur Verdrängung der blutbildenden Zellen im Knochenmark führt. Außerdem bildet sich eine immer gravierendere Anämie aus. 

Momelotinib 

Seit einigen Jahren wird die Wirkung von JAK-Inhibitoren zur Behandlung der Myelofibrose geprüft. So ermutigend die Ergebnisse einerseits sind: Die Kehrseite liegt meist in einer Verschlechterung der Anämie. Genau hier könnte Momelotinib einen entscheidenden Therapiefortschritt bringen, indem es den Eisenstoffwechsel verbessert. So wirkt Momelotinib nicht nur als JAK-Inhibitor, sondern blockiert auch ACVR1 (Activin A Rezeptor, Typ 1), wodurch in einer komplexen Kaskade letztlich der Eisenstoffwechsel und damit der anämische Verlauf positiv beeinflusst wird.

ÜBERBLICK

Anwendung  |  Hämatoonkologische Erkrankungen
Hersteller  |  Sierra Oncology
Nomenklatur  |  N-(Cyanomethyl)-4-{2-[4-(morpholin-4-yl)anilino]pyrimidin-4-yl}benzamid

Momelotinib könnte bei der Behandlung der Myelofibrose einen entscheidenden Fortschritt darstellen. Es wirkt nicht nur als JAK-Inhibitor, sondern bremst auch das hyperaktive Protein ACVR1 (Activin A Rezeptor, Typ 1), welches ein Treiber der anämischen Begleiterscheinung ist. Durch diesen dualen Wirkansatz könnte ein entscheidender Therapiefortschritt bei dieser hämatoonkologischen Erkrankung erzielt werden.


Die MOMENTUM-Studie

In der Phase-III-Studie MOMENTUM erhielten Myelofibrose-Patientinnen und -Patienten, die bereits mit einem JAK-Inhibitor behandelt worden waren, über einen Zeitraum von 24 Wochen entweder 200 mg/d Momelotinib oder 600 mg/d Danazol plus jeweils ein entsprechendes Placebo. In der Momelotinib-Gruppe wurden sämtliche primäre und sekundäre Endpunkte erreicht: Krankheitssymptomatik, Milzgröße und Anämiewerte verbesserten sich signifikant; die Therapierten benötigten zudem weniger Transfusionen zum Ersatz des Erythrozytendefizits. Auch die Sicherheitsdaten erwiesen sich als günstig, ebenso wurde ein Trend zur Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit dokumentiert. 

Quellen

•   https://www.sierraoncology.com/momelotinib-overview/; https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-1285-4125.pdf 
•   https://ashpublications.org/blood/article/129/13/1823/35810/Momelotinib-inhibits-ACVR1-ALK2-decreases-hepcidin

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