Frauen sind häufiger betroffen als Männer. PBC führt zu Leberschäden und kann unbehandelt in Leberversagen übergehen. Zu den häufigsten Symptomen zählen chronischer Juckreiz, Gelenkschmerzen und Müdigkeit, die die Lebensqualität erheblich vermindern können. Die Krankheit ist bisher nicht heilbar.
Die Therapie zielt darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und cholestasebedingte Symptome wie den Juckreiz zu lindern. Der Erfolg der Behandlung wird hauptsächlich an zwei Laborwerten gemessen: der alkalischen Phosphatase und dem Bilirubin. Die alkalische Phosphatase (ALP) ist bei PBC oft deutlich erhöht und soll normalisiert werden, das Bilirubin soll normal bleiben.
Selektiver PPARδ-Agonist Seladelpar
Der Grundpfeiler der Therapie ist die lebenslange orale Gabe von Ursodeoxycholsäure (UDCA). Allerdings wirkt UDCA bei rund 40 % der Erkrankten nicht oder nicht ausreichend. In diesen Fällen kann eine Zweitlinientherapie sinnvoll sein. Hierfür steht mit Elafibranor seit 2024 ein dualer Agonist am Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR α und δ) zur Verfügung. Einem weiteren PPAR-Agonisten, dem selektiven PPAR-δ-Agonist Seladelpar, wurde nun eine bedingte Marktzulassung erteilt.
PPARδ ist ein Kernrezeptor, der in der Leber und in anderen Geweben exprimiert wird. Seine Aktivierung verringert die Gallensäuresynthese in der Leber durch die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-21-abhängige Herunterregulierung von CYP 7A1, dem wichtigsten Enzym für die Gallensäuresynthese aus Cholesterin. Zusätzlich wird die Cholesterinsynthese und -resorption verringert. Dadurch ist die Konzentration an zirkulierenden Gallensäuren und die Exposition in der Leber reduziert.
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Seladelpar einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Wurde eine Einnahme vergessen, sollte die nächste Dosis zum nächsten regulären Zeitpunkt eingenommen, aber die Dosis nicht verdoppelt werden.
Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich; beim Fortschreiten zu einer mittelschweren Leberinsuffizienz ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Die Anwendung bei Patient:innen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Seladelpar Gilead®
Wirkstoff
Seladelpar, ein selektiver PPARδ-Agonist
Indikation
Primär biliäre Cholangitis bei Erwachsenen in Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) oder als Monotherapie
Darreichungsform
Hartkapseln mit 10 mg Seladelpar
Dosierung
10 mg einmal täglich, bei schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen
Warnhinweise
Kontrolle: Leberenzyme, bei vollständiger biliärer Obstruktion vermeiden
Wechselwirkungen
- Nicht empfohlen: gleichzeitige Anwendung von Seladelpar mit Probenecid
- Vorsicht: Duale oder multiple Arzneistofftransporter einschließlich BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z.B. Ciclosporin), starke CYP 2C9-Inhibitoren, duale moderate CYP 2C9- und moderate bis starke CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Mifepriston), CYP 2C9-Induktoren, starke CYP 3A4-Induktoren
- Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam (mind. 4 h Abstand)
Schwangerschaft und Stillzeit
Keine oder nur sehr begrenzte Daten
Nebenwirkungen
Abdominalschmerz, Kopfschmerz, Übelkeit, aufgeblähter Bauch
Warnhinweise
- Unter höheren Seladelpar-Dosen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Transaminasen im Serum (Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen) beobachtet. Zu Beginn der Behandlung sollten daher klinische und laborchemische Untersuchungen erfolgen und die Werte anschließend routinemäßig überwacht werden.
- Bei vollständiger biliärer Obstruktion ist Seladelpar zu vermeiden und bei Verdacht darauf ist die Behandlung zu unterbrechen.
Wechselwirkungen
- Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Inhibitoren von Arzneistofftransportern wie BCRP, OATP1B1 und -1B3 sowie OAT3 kann zu einem Anstieg der Seladelpar-Exposition führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem OAT1-, OAT3- und OATP1B1-Inhibitor, nicht empfohlen.
- Seladelpar wird vorwiegend über CYP 2C9 und in geringerem Maß über CYP 2C8 und CYP 3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme von Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme sollte eine engmaschige Überwachung der Patient:innen erfolgen.
- Gallensäurebindende Harze wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam können die Absorption von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verringern. Daher sollte ein Einnahmeabstand von mindestens vier Stunden eingehalten werden.
Mindert den Juckreiz
Die Zulassung fußt auf den Ergebnissen der placebokontrollierten Phase-III-Studie RESPONSE. In dieser Studie erreichten 62 % der mit Seladelpar behandelten Patient:innen nach 12 Monaten den primären Endpunkt einer biochemischen Gesamtansprechrate (betreffend ALP und Gesamtbilirubin), während dies in der Placebogruppe nur bei 20 % der Patient:innen der Fall war. Zudem normalisierten sich bei 25 % der mit Seladelpar behandelten Teilnehmer:innen die ALP-Werte, während dies in der Placebogruppe bei keiner einzigen Patientin/keinem einzigen Patienten beobachtet wurde. Ein sekundärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des Pruritus-Scores nach 6 Monaten. Patient:innen, die mit Seladelpar behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Juckreizes im Vergleich zu Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen und Bauchauftreibung.
Verwendete Grundlagen
Austria Codex Fachinformation Seladelpar Gilead®
Europäischer Beurteilungsbericht zu Seladelpar Gilead®
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