Joenja®

Mit Joenja® wurde ein Orphan Drug zur Behandlung des aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndroms (APDS) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg zugelassen.

Überaktive Kinase

Das aktivierte Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndrom (APDS) ist eine sehr seltene, angeborene Störung des Immunsystems, von der etwa ein bis zwei Menschen pro Million betroffen sind. Bei dieser komplexen primären Immunschwäche führen Mutationen bestimmter Gene zur überschießenden Aktivität der Phosphoinositid-3-Kinase-Delta (PI3Kδ). Diese Kinase hat eine wichtige Funktion in der Signalgebung in den Immunzellen. Die Hyperaktivität des Enzyms beeinträchtigt die normale Entwicklung und Funktion der B- und T-Lymphozyten. Dies führt u. a. zu erhöhten Konzentrationen unreifer B-Zellen, die sich in den Lymphknoten und Organen wie Milz, Leber oder Lunge bilden, sowie zu reduzierten Konzentrationen naiver, d. h. neu gebildeter reifer B-Zellen. In der Folge kommt es, in variabler Ausprägung, zu Dysregulation und Immunschwäche. 

Hier gehts zur Fortbildung

Die Symptomatik der Erkrankung ist sehr heterogen. Typische Manifestationen sind eine erhöhte Infektneigung, insbesondere der Atemwege, was zu chronischen Lungenerkrankungen sowie Lymphoproliferation, Autoimmunität und Enteropathie führen kann.

Immunstimulation

Der Wirkstoff Leniolisib wirkt als Immunstimulans. Leniolisib hemmt PI3Kδ selektiv durch Blockierung der aktiven Bindungsstelle von PI3Kδ. Das reduziert die Aktivität der Kinase und führt zu einer normalen Entwicklung und Funktion der B- und T-Zellpopulationen.

Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Leniolisib zweimal täglich im Abstand von etwa zwölf Stunden. Patient:innen mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion sollen nicht mit Joenja® therapiert werden.

Vorsicht mit CYP-Isoenzymen

Es gibt zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten: Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit 
starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich ist, wird empfohlen, Joenja® zwei Tage vor der Gabe des CYP3A4-Inhibitors abzusetzen. Die Behandlung mit dem neuen PI3Kδ-Hemmer soll erst sieben Tage nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors wieder aufgenommen werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Leniolisib-Exposition und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung mit BCRP-Inhibitoren kann hingegen eine erhöhte Leniolisib-Exposition und damit ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen bedingen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Leniolisib mit starken BCRP-Hemmern ebenfalls zu vermeiden. Ebenso soll der neue Wirkstoff nicht mit UGT1A1-Substraten angewendet werden. Auch die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sind, gilt es zu vermeiden.

Abstand zu Antazida 

Lokal wirkende Antazida, etwa Antazida auf Magnesium-, Aluminium- und Calciumbasis sowie Natriumbicarbonat, sollten Patient:innen zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach der Gabe von Leniolisib einnehmen. 

Sehr häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Erbrechen, Haarausfall, Gewichtszunahme und eine verminderte Anzahl von Neutrophilen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Joenja® und für eine Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Leniolisib zu Schädigungen des Fötus führen kann. Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Das neue Medikament wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen. Das Stillen sollten Frauen während der Behandlung unterbrechen.

Zulassungsstudie

An der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Hauptstudie nahmen 31 Personen ab 12 Jahren mit APDS teil, die entweder Joenja® oder Placebo zusammen mit einer Standardbehandlung zur Therapie der Symptome der Erkrankung erhielten. In der Studie wurde die Veränderung der Lymphadenopathie (geschwollene, vergrößerte Lymphknoten) und des Anteils naiver B-Zellen nach 12-wöchiger Behandlung untersucht. In der Verumgruppe zeigte sich eine stärkere Verringerung der Lymphadenopathie als in der Placebogruppe; dies deutet auf eine verringerte Lymphoproliferation (anormale Produktion von Lymphozyten) hin. Darüber hinaus war bei den Personen, die Joenja® einnahmen, ein größerer Anstieg des Anteils naiver B-Zellen zu verzeichnen als bei den Patient:innen unter Placebo, was darauf hindeutet, dass sich die B-Zellentwicklung normalisiert haben könnte.
Joenja® ist als Orphan Drug eingestuft und wurde unter „außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen, da es wegen der Seltenheit der Krankheit nicht möglich war, vollständige Informationen über Joenja® zu erlangen.

Quellen

Austria Codex Fachinformation Joenja®
Europäischer Beurteilungsbericht zu Joenja®