Beyonttra®

Die Amyloidose kann genetisch bedingt sein oder sekundär als Folge von verschiedenen Infektionen, Entzündungen oder malignen Tumoren auftreten. Diagnostiziert wird sie durch eine Biopsie des betroffenen Gewebes; das amyloidogene Protein wird mit einer Vielzahl immunhistologischer und biochemischer Techniken typisiert.

Unter den zahlreichen Formen der Amyloidose gehören die primäre AL-Amyloidose und die familiäre AF-Amyloidose zu den häufigsten. Zu den Serumproteinen, die AF-Amyloidose verursachen können, gehören Transthyretin (TTR), Apolipoprotein A-I/II, Lysozym, Fibrinogen, Gelsolin und Cystatin C. Die Amyloidose, die durch TTR (ATTR) verursacht wird, ist die häufigste Form der AF-Amyloidose. Mehr als 130 Mutationen des TTR-Gens sind damit in Verbindung gebracht worden. Die fehlgefalteten Proteine können sich an den Nerven, den Nieren oder am Herz ablagern und Neuropa-thien, chronische Nierenerkrankung und Kardiomyopathie verursachen. Wenn die Kardiomyopathie die vorherrschende Manifestation der TTR-Ablagerungen im Herzen ist, wird sie als Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) bezeichnet.

Kardiale Amyloidose

Bei der ATTR-CM wird das TTR, das aus vier identischen Untereinheiten aufgebaut ist, in seine Monomere aufgespalten. Durch Fehlfaltung aggregieren diese zu oligomeren Amyloid-Vorläufern, die sich im Herzen als kleine, unlösliche Amyloid-Fibrillen ablagern. Das führt zur Versteifung des Herzmuskels und das Pumpen des Blutes ist erschwert. ATTR-CM ist eine seltene, fortschreitende, tödliche Krankheit, die zu Herzinsuffizienz und schließlich zu Herzversagen führen. Weltweit dürften etwa 300.000 bis 500.000 Menschen davon betroffen sein.

Stabilisierung der TTR-Tetramere

Acoramidis, der Wirkstoff in Beyonttra®, ist ein spezifischer TTR-Stabilisator. Acoramidis bildet Wasserstoffbrückenbindungen mit benachbarten Serinresten innerhalb beider Thyroxin-Bindungsstellen des TTR-Tetramers und ahmt damit die Wirkweise einer protektiven TTR-Mutation nach. Diese Wechselwirkung stabilisiert das TTR-Tetramer und hemmt seine Dissoziation in Monomere. Dadurch verlangsamt sich der amyloidogene Prozess, der zu ATTR-CM führt.

Acoramidis

Die empfohlene Dosis von Acoramidis beträgt zweimal täglich 712 mg (zwei Tabletten zu je 356 mg). Das Medikament ist als Beyonttra® 356 mg Filmtabletten zugelassen und ist zur Behandlung von Erwachsenen mit der Wildtyp- oder Varianten-Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) indiziert. 

Weder bei älteren Patient:innen noch bei Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist bei schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht angebracht. Für Dialysepatient:innen liegen keine Daten vor. Im ersten Behandlungsmonat ist eine Abnahme der eGFR und ein Serumkreatinin-Antieg (ohne Nierenschädigung) möglich.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Acoramidis mit CYP 2C8- und CYP 2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte mit Vorsicht erfolgen. Acoramidis kann die Serumkonzentration des freien Thyroxins vermindern, was bei der Bestimmung von Schilddrüsenwerten zu bedenken ist.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Durchfall und Gicht.

Zulassungsstudie

In der placebokontrollierten Phase-III-Studie namens ATTRibute-CM wurde Wirksamkeit und Sicherheit von Acoramidis bei 632 Teilnehmer:innen mit symptomatischer ATTR-CM untersucht. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Acoramidis zu einer signifikanten Verringerung des kombinierten Endpunkts aus Gesamtmortalität, Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse sowie 6-Minuten-Gehstrecke während des 30-monatigen Behandlungszeitraums. Das Medikament wurde gut vertragen. Die Nebenwirkungsrate unter Acoramidis war mit der unter Placebo vergleichbar. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall und Gicht.

Verwendete Grundlagen
Austria Codex Fachinformation Beyonttra®
Europäischer Beurteilungsbericht zu Beyonttra®