Metformin

Die Geschichte der arzneilich verwendeten Guanidinderivate reicht weit zurück. Die guanidinhaltige Heilpflanze Galega officinalis (Geißraute) kannte man bereits im Mittelalter. Ab 1840 wurden Guanidinverbindungen synthetisch hergestellt, und mit dem Malariamittel Proguanil Mitte der 1940er wurde ein wichtiges Arzneimittel dieser Substanzklasse entwickelt.¹ 1922 synthetisierten Werner und Bell am Trinity College in Dublin schließlich das dimethylierte Biguanid Metformin², welches zunächst kaum Beachtung fand. Erst der visionäre Pariser Arzt Jean Sterne führte es in die Diabetestherapie ein und erfand für die Vermarktung den Namen Glucophage („Glucosefresser“).¹ 
Zur Arzneistoffklasse der blutzuckersenkenden Biguanide gehörten anfangs auch Phenformin und Buformin, die jedoch wegen ihres hohen Laktatazidose-Risikos aufgegeben wurden. Obwohl Metformin deutlich sicherer war, kämpfte es noch lange Zeit mit Vorbehalten.¹ 1962 wurde es in Österreich zugelassen,³ in den USA erst 1994.¹ Den Umbruch brachte 1998 die UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), die für übergewichtige Diabetiker:innen Vorteile einer Metformin-Langzeittherapie hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit, des Herzinfarktrisikos und diabetesbedingter Komplikationen zeigte.⁴ Das legte den Grundstein für die Empfehlung des Wirkstoffs als Typ-2-Diabetes-Erstlinientherapie. Heute erhalten geschätzte 2,9 Millionen Menschen in Deutschland Metformin,⁵ in Österreich sind es etwa 400.000. 

Wirkungen von Metformin

Metformin (1,1-Dimethylbiguanid) senkt sowohl den postprandialen als auch den Nüchternblutzucker.⁶ Je nach Ausgangswert und Dosierung sind HbA1c-Senkungen von 1–1,5 % (-2 %) möglich.⁷ Metformin stimuliert nicht die Insulinausschüttung, Monotherapien erzeugen daher faktisch keine Unterzuckerungen („nicht-insulinotropes Antidiabetikum“).⁶ Metformin vermindert die Insulinresistenz und kann das Lipidprofil verbessern (Triglyceride und VLDL senken).⁸ Ein Benefit für übergewichtige Diabetiker:innen liegt darin, dass es den Appetit verringert und als gewichtneutral bis leicht gewichtsreduzierend gilt.⁶ Es gibt Hinweise auf kardioprotektive Effekte. 
Die vielfältigen Effekte des Wirkstoffs kommen über komplexe Wirkmechanismen zustande, die trotz der jahrzehntelangen Verwendung immer noch nicht vollständig geklärt sind. Ein wichtiger Teil der blutzuckersenkenden Wirkung ist die verringerte Glucoseproduktion in der Leber (insbesondere über Hemmung der Gluconeogenese).⁷ Metformin steigert die Insulinsensitivität in Muskel- und Fettzellen und verbessert die Aufnahme und Verwertung der Glucose in peripheren Geweben.⁷ Stärker als früher angenommen wirkt Metformin im Darm: Es verzögert die Glucoseresorption und erhöht die Spiegel von Inkretinen wie GLP-1.⁶ Es beeinflusst deutlich das Darmmikrobiom, was mit einer veränderten Glucoseresorption einhergehen könnte.⁶ 
Weitere mögliche Effekte sind Gegenstand der Forschung (Anti-Aging, Tumor- und Neuroprotektion, endothelprotektive und antithrombotische Effekte).⁹ Off-label wird Metformin beim Prädiabetes, Gestationsdiabetes und beim polyzystischen Ovarsyndrom eingesetzt.¹⁰

Anwendungsgebiete und Stellenwert

Metformin ist indiziert zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, besonders bei übergewichtigen Patient:innen, bei denen allein durch Diät und Bewegung der Blutzucker nicht ausreichend eingestellt werden kann. Bei Erwachsenen wird es allein oder kombiniert mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet, bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen allein oder kombiniert mit Insulin.⁶ 

Ein Blick in die Leitlinien verdeutlicht den Stellenwert des Wirkstoffs. Die Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes Typ 2 empfiehlt Metformin – parallel zu nichtmedikamentösen Maßnahmen wie Diät und Bewegung – als pharmakologische Erstlinientherapie für alle Patient:innen ohne hohes kardio-renales Risiko. Wird das individuelle Therapieziel innerhalb von 3–6 Monaten verfehlt, werden weitere Substanzklassen dazu kombiniert (DPP4-Inhibitoren, GLP-1-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe). Nur bei hohem Risiko, z. B. bei klinisch relevanter renaler oder kardiovaskulärer Erkrankung (Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Niereninsuffizienz), werden schon von Anfang an Kombinationen aus Metformin und SGLT2-Hemmern und/oder GLP-1-Rezeptoragonisten empfohlen, um den nachgewiesenen Nutzen dieser Substanzgruppen hinsichtlich kardio-renaler Endpunkte auszuschöpfen.¹¹

Ein Paradigmenwechsel zeichnet sich jedoch ab: So empfehlen die aktuellen NICE-Guidelines eine Kombination aus Metformin + SGLT2-Hemmer bereits als Erstlinientherapie auch für Diabetiker:innen ohne relevante Begleiterkrankungen.¹² Das Ziel: Folgeschäden an Herz und Niere zu vermeiden – unabhängig vom HbA1c-Wert. Generell wandelt sich die Diabetestherapie: weg vom reinen Fokus auf die Blutzuckerwerte hin zur kardio-renalen Risikoreduktion und zielgenauen Adressierung von Begleit- und Folgeerkrankungen.
Schätzungen zufolge werden bis zu 75 % aller Typ-2-Diabetiker:innen mit dem gut verträglichen und extrem kostengünstigen Metformin behandelt.⁵

Praktische Aspekte

Metformin gilt grundsätzlich als sehr gut verträglich. Die wichtigsten UAW betreffen den Magen-Darm-Trakt. Besonders zu Behandlungsbeginn kommt es sehr häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, metallischem Geschmack, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit.⁶ Dies kann Therapieabbrüche nach sich ziehen. Um diese zu vermeiden, empfiehlt man eine einschleichende Dosierung, Einnahme zu oder nach den Mahlzeiten und Aufteilung der Tagesdosis. Laut Fachinformation beträgt die Initialdosis 500 bis 850 mg 2–3 x täglich. Nach 10–15 Tagen erfolgt die Dosisanpassung in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten.⁶ Dieses Vorgehen gilt auch bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum. Die Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft schlagen jedoch einen wesentlich langsameren Beginn vor: z. B. 500 mg zur Hauptmahlzeit (meist abends) und wöchentliche Steigerung um weitere 500 mg bis zu einer Gesamtdosis von 2 x 1.000 mg pro Tag.¹³ Die Tagemaximaldosis von 3 g (3 x 1.000 mg) wird nur selten ausgenutzt, da sie gegenüber 2 g täglich nur mehr eine geringe Verbesserung des HbA1c, aber mehr Nebenwirkungen mit sich bringt. 

Metformin, die Niere und das Laktat

Metformin wird zu 99 % unverändert renal ausgeschieden. Daher ist die Dosis korrekt an die Nierenfunktion anzupassen, um Wirkstoffakkumulation zu vermeiden: unterhalb einer GFR von 60 ml/min maximal 2 g Metformin pro Tag im Verlauf, unter 45 ml/min maximal 1 g täglich. Bei einer GFR unter 30 ml/min ist Metformin kon-traindiziert.¹⁴

Bedingt durch den Wirkmechanismus kann eine Akkumulation von Metformin die übermäßige Anhäufung von Laktat hervorrufen (Hemmung der mitochondrialen Glycerol-3-phosphat-Dehydrogenase in der Leber, sodass weniger Laktat in Pyruvat/Glucose umgewandelt wird). Es droht das sehr seltene, aber lebensbedrohliche Krankheitsbild der Laktatazidose (Sterblichkeit: 50 %). Bei konsequenter Beachtung von Kontraindikationen, Wechselwirkungen und Nierenfunktion ist diese nahezu vollständig vermeidbar. 
Nierenkontrollen sind vor Therapiebeginn empfohlen, im Therapieverlauf mindestens einmal jährlich. Bei Niereninsuffizienz oder älteren Patient:innen sollten sie sogar 2–4 x pro Jahr erfolgen. Wird parallel eine Behandlung mit Medikamenten eingeleitet, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, sollten ebenfalls Nierenkontrollen erfolgen (NSAR, ACE-Hemmer/Sartane, Diuretika).⁶ Akute Krankheitszustände wie Erbrechen, Diarrhoe, Dehydrierung, Fieber, schwere Infekte und Hypoxien können zu Schwankungen der Nierenfunktion und Veränderungen im Laktatstoffwechsel führen. In diesen Situationen wird empfohlen, Metformin zu pausieren („Sick day rules“).

Quellen
1   Bailey, CJ: Metformin: historical overview. Diabetologia 2017; 60, 1566–1576. DOI: 10.1007/s00125-017-4318-z
2   Bergmann A, Schwarz P: 100 Jahre Metformin.  Diabetes aktuell 2022; 20(02): 57 DOI: 10.1055/a-1714-4250
3   BASG Arzneispezialitätenregister
4   Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998, Volume 352, Issue 9131, 854 – 865
5   Sorge um eingeschränkte Verfügbarkeit von Metformin. Deutsches Ärzteblatt Juni 2025, 
https://www.aerzteblatt.de/news/sorge-um-eingeschrankte-verfugbarkeit-von-metformin-404c2c79-4a33-48ee-8499-9762529030ff, abgerufen am 15.3.2026

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