Sacubitril

Natriuretische Peptide wie ANP (atrial natriuretic peptide) und BNP (brain natriuretic peptide) werden von den Herzmuskelzellen als Reaktion auf eine erhöhte Dehnung der Herzräume produziert.¹ Sie entlasten das Herz, da sie die kardiale Vor- und Nachlast durch Verringerung des Plasmavolumens senken. Ihre positiven Effekte sind umfangreich: Sie wirken vasodilatierend, reduzieren den Blutdruck und dämpfen die Aktivität des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).² Pharmazeutische Bestrebungen, den Abbau natriuretischer Peptide zu hemmen und dadurch ihre Wirkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen auszunutzen, erlitten zu Anfang mehrere Rückschläge. Frühe Entwicklungen wie Candoxatril oder Omapatrilat erlangten die Marktreife nicht.
Als Gamechanger erwies sich Sacubitril, welches Novartis ab den 2010er-Jahren entwickelte. In Kombination mit Valsartan zeigte es 2014 in der berühmt gewordenen, aber auch kritisch diskutierten Zulassungsstudie PARADIGM-HF in Bezug auf die Mortalitäts- und Hospitalisierungsrate bei Herzinsuffizienz eindrucksvoll seine Überlegenheit gegenüber Enalapril. Die Ergebnisse waren so signifikant, dass die Studie zum Schutz der Kontrollgruppe sogar vorzeitig beendet wurde.³ Seit 2015 ist Sacubitril/Valsartan in Österreich im Handel. Aktuell wird es als Filmtablette und als Granulat zur Entnahme aus Kapseln vertrieben.⁴

Wirkmechanismus

Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wird das RAAS aktiviert, was langfristig durch Vasokonstriktion, erhöhte Aldosteronspiegel und verstärkten Sympathikotonus zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt und das kardiale Remodeling fördert. Die kompensatorische Aktivierung des natriuretischen Peptidsystems hingegen wirkt antagonistisch zum RAAS und hat günstige Auswirkungen auf die Pathogenese der Herzinsuffizienz.⁵ Der aktive Metabolit von Sacubitril hemmt das Enzym Neprilysin, das für den Abbau der körpereigenen natriuretischen Peptide verantwortlich ist.⁶

Dadurch wird die Wirkung von ANP und BNP verstärkt – es kommt zur Vasodilatation, Natri- und Diurese, antihypertrophen und antifibrotischen Effekten.⁶ Da Neprilysin jedoch auch andere Peptide degradiert, etwa Angiotensin II oder Bradykinin, würde die alleinige Neprilysin-Inhibition auch deren Abbau hemmen und wäre daher unwirksam bzw. sogar schädlich.¹ Sacubitril wird daher immer gemeinsam mit Valsartan verabreicht. Es ergibt sich ein dualer Wirkmechanismus aus Neprilysin- und Angiotensin II-AT1-Rezeptorhemmung.

Sacubitril/Valsartan ist der erste und bislang einzige Vertreter der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI). Es handelt sich nicht um ein klassisches Kombinationspräparat, sondern um einen Salzkomplex – ein Sacubitril/Valsartan-Natrium-Hemipentahydrat. Es wird in drei verschiedenen Stärken vertrieben: 24 mg/26 mg (50 mg), 49 mg/51 mg (100 mg) und 97 mg/103 mg (200 mg). Das Valsartan aus diesem Komplex besitzt eine erhöhte Bioverfügbarkeit – entsprechend 40 mg, 80 mg und 160 mg aus herkömmlichen Formulierungen.⁵

Indikationen

Sacubitril/Valsartan ist zugelassen zur Behandlung Erwachsener mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 49 mg/51 mg zweimal täglich. Nach 2–3 Wochen ist das Auftitrieren bis zur Zieldosis von 97 mg/103 mg möglich. Niedrigere Ausgangsdosen werden für jene Patient:innen gewählt, die keine Vorbehandlung mit einem hochdosierten ACE-Hemmer oder Sartan hatten, ebenso bei Personen mit mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Die Tabletten werden unzerkleinert unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.⁵

2019 wurde das Indikationsgebiet auf pädiatrische Patient:innen ausgeweitet: Auch Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion können nun mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden. Zur Verfügung steht ein Granulat zur Entnahme aus Kapseln, das zur Einnahme auf 1–2 Teelöffel weiche Nahrung gestreut wird.⁵

Wichtig zu wissen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Sacubitril/Valsartan betreffen Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen.⁵ Entsprechende Kontrollen sind erforderlich. Der Blutdruck sollte insbesondere zu Beginn der Therapie mit Sacubitril/Valsartan engmaschig überwacht werden.

Fälle von symptomatischer Hypotonie unter Sacubitril/Valsartan sind wahrscheinlicher bei älteren Personen, eingeschränkter Nierenfunktion, Natrium- oder Volumenmangel. Bei einem systolischen Blutdruck unter 100 mmHg darf die Behandlung nicht begonnen werden. Nebenwirkungen wie Hypotonie sind ein häufiger Grund, warum die Zieldosis von 97 mg/103 mg nicht ausgeschöpft werden kann. Die Kombination von Sacubitril mit ACE-Hemmern birgt ein erhöhtes Risiko für Bradykinin-vermittelte Angioödeme, da sowohl Neprilysin als auch ACE für den Bradykinin-Abbau zuständig sind. Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf daher frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers starten.⁵

ARNI in diversen Leitlinien bei unterschiedlichen Formen der HI

Die geltenden ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz empfehlen Sacubitril/Valsartan anstelle eines ACE-Hemmers all jenen Patient:innen, die eine Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) haben und unter der Triade aus ACE-Hemmer/Betablocker/Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist nach wie vor symptomatisch bleiben. Die Leitlinie weist aber explizit darauf hin, dass Sacubitril/Valsartan hier auch als First-Line-Therapie anstelle eines ACE-Hemmers erwogen werden kann – ein Vorgehen, das auch laut Deutscher Gesellschaft für Kardiologie zunehmend an Bedeutung gewinnt.⁹ Bei Herzinsuffizienzen mit mild reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF) gibt es von der ESC nur eine schwache Empfehlung Klasse IIB/Level C („kann erwogen werden“, begrenzte Evidenz aus der PARAGON-HF Studie). Keinen Stellenwert hat Sacubitril/Valsartan bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF).⁷+ ⁸ 

Die kürzlich überarbeiteten NICE-Guidelines zur Herzinsuffizienz empfehlen den Switch zu Sacubitril/Valsartan dann, wenn Patient:innen mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) trotz maximal dosiertem ACE-Hemmer, Betablocker, MRA und SGLT2-Hemmer symptomatisch bleiben. Außerdem sehen sie in dieser Indikation Sacubitril/Valsartan als Alternative bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit.

US-amerikanische Leitlinien weichen davon ab: Hier wird Sacubitril/Valsartan bei HFrEF als First-Line-Therapie klassifiziert und mit schwächerer Empfehlungsklasse 2b auch bei Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter und sogar bei erhaltener Ejektionsfraktion als Therapieoption angeführt.¹¹ Die Zulassung wurde dort 2021 auf die HFpEF erweitert.

SGLT2-Hemmer wie Dapagliflozin und Empagliflozin kamen etwa zeitgleich mit Sacubitril/Valsartan auf den Markt. Sie wurden aber erst Anfang der 2020er-Jahre in der Indikation Herzinsuffizienz zugelassen. Mittlerweile besitzen sie eine Klasse-1A-Empfehlung für alle Formen der Herzinsuffizienz und haben damit eine breitere Bedeutung erlangt als Sacubitril/Valsartan.

Quellen
1   Geisslinger G: Mutschler Arzneimittelwirkungen (2020); 11. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart
2   Lackner KJ, Peetz D: Natriuretische Peptide. https://www.springermedizin.de/emedpedia/detail/lexikon-der-medizinischen-laboratoriumsdiagnostik/natriuretische-peptide?epediaDoi=10.1007%2F978-3-662-49054-9_2229, abgerufen am 14.12. 2025
3   McMurray JJ, et al.: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):993-1004 
4   BASG Arzneispezialitätenregister, abgerufen am 14.12.2025
5   Nicolas D, et al.: Sacubitril-Valsartan. [Updated 2024 Feb 29]. In: StatPearls [Internet]. 
Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507904/ abgerufen am 14.12.2025

Weitere Literatur auf Anfrage