Die Arbeit legt nahe, dass nicht nur die Leber, sondern vor allem das intestinale Epithel ein wichtiger Ort der Glucoseregulation ist. Damit wird ein bisheriges Standardmodell ergänzt und in wichtigen Punkten neu eingeordnet.
Intestinale Komplex-I-Hemmung
Die Autor:innen zeigen, dass Metformin im Darmepithel die mitochondriale Komplex-I-Funktion hemmt. Als Hinweis dient unter anderem Citrullin, dessen Konzentration unter Metformin abfällt. Da Citrullin fast ausschließlich im Dünndarm gebildet wird, spricht dies für einen direkten Effekt auf den intestinalen Energiestoffwechsel. In einem NDI1-Mausmodell, das gegenüber Komplex-I-Hemmung resistent ist, blieben typische Metformin-Signaturen wie erhöhte FDG-Aufnahme, Laktatbildung und GDF15-Anstieg weitgehend aus. Auch die Verbesserung der Glucosetoleranz war in diesen Tieren abgeschwächt.
Die Daten stützen damit die Vorstellung, dass der Darm unter Metformin als metabolische Glucosesenke wirkt. Glucose wird im intestinalen Gewebe offenbar vermehrt aufgenommen und verstoffwechselt, statt dass die Wirkung nur über eine Hemmung der hepatischen Gluconeogenese erklärt werden muss. Das klassische Lebermodell wird dadurch relativiert.
Bemerkenswert ist zudem, dass auch Phenformin und Berberin mechanistisch in dieselbe Richtung weisen. Die Studie verknüpft damit mehrere bislang getrennte Beobachtungen zu einem konsistenten Gesamtbild. Für die Forschung eröffnet das neue Perspektiven auf die Pharmakologie von Metformin und auf mögliche klinische Konsequenzen eines vorwiegend intestinalen Wirkprinzips.
