MicroRNA – ein wichtiges Steuerungselement
MicroRNAs gehören zur Familie der „kleinen“ nicht-codierenden RNA-Ketten. Sie stellen selbst keine Bauanleitung für Proteine dar, binden jedoch an komplementäre Sequenzen von Messenger-RNAs und blockieren auf diesem Weg die Synthese bestimmter Proteine in einer Zelle. MicroRNAs sind somit wichtige Steuerungselemente bei der Regulation von biologischen Prozessen wie Zellzyklus, Zellproliferation, Zelldifferenzierung oder Immunantwort.
Entzündungshemmende microRNA-124
Die microRNA-124 (miR-124) ist in wichtige biologische Abläufe wie Tumorsuppression, Neuroprotektion und neuronale Differenzierung, aber auch Entzündungshemmung involviert. Die letztgenannte Wirkung könnte künftig zur Behandlung intestinaler Entzündungsreaktionen genützt werden, wie sie auch bei Colitis ulcerosa auftreten.
Anwendung
Mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa
Hersteller
Abivax
Nomenklatur
8-Chlor-N-[4-(trifluormethoxy)-phenyl]chinolin-2-amin
Obefazimod greift in Makrophagen und T-Lymphozyten in die mRNA-Prozessierung ein und reduziert auf diesem Weg die bei Colitis ulcerosa auftretenden intestinalen Entzündungsreaktionen.
Obefazimod – ein miR-124 Enhancer
Obefazimod ist ein small molecule, das als Tablette verabreicht werden kann und die Expression der miR-124 stimuliert, wodurch die exzessive Entzündungsreaktion, wie sie bei Colitis ulcerosa auftritt, reduziert wird. Letztlich wird aber nicht nur die Aktivierung von Makrophagen und T-Lymphozyten gehemmt, sondern auch die Expression proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-6. Obefazimod hat den Vorteil, dass sich die Wirkung auf die intestinalen Entzündungsreaktionen beschränkt und keine breit ausgeprägte Immunsuppression ausgelöst wird.
Remission auch bei Therapieresistenz
Die Behandlung der Colitis ulcerosa erfolgt in der Regel mit Biologika, JAK-Hemmern und systemischen Steroiden. Sollte damit die Entzündungsreaktion nicht gestoppt werden können, bleibt oft nur noch eine Kolektomie als letzter Ausweg. In den Phase-3-Studien ABTECT-1 und -2 führte Obefazimod bei Patient:innen mit mittelschwerer und schwerer Colitis ulcerosa zu einer Remission.
An beiden Studien nahmen insgesamt 1.275 therapierefraktäre Patient:innen teil. Sie erhielten 25 oder 50 mg Obefazimod täglich oder Placebo. Nach 8 Wochen wurde in den 50 mg-Gruppen bei 21,7 bzw. 19,8 % eine klinische Remission festgestellt (vs. 2,5 bzw. 6,3 % unter Placebo). Endoskopisch konnte bei 33,3 bzw. 35,5 % eine klinische Verbesserung festgestellt werden.
In der Follow-up-Studie (ABTECT-Maintenance) werden 678 Patient:innen, die in den ersten 8 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, weitere 44 Wochen behandelt. Bei erwartungsgemäßem Ausgang könnte noch heuer die Zulassung in der EU und den USA beantragt werden.
