TL-1A
DR3 spielt bei Wirbeltieren eine wichtige Rolle bei Entzündungsreaktionen und Autoimmunprozessen. Trotz der Bezeichnung Death-Receptor wird Apoptose aber nur gering gefördert. Durch die Bindung von TL-1A an DR3 werden vor allem T-Zellen aktiviert und Immunreaktionen stimuliert. Bei chronischen Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Psoriasis-Arthritis, rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist TL-1A dauerhaft überexprimiert. Diese pathobiochemische Tatsache ist zwar seit langem bekannt, aber dennoch ist es so, dass eine bereits etwa 20 Jahre dauernde Suche nach einem TL-1A-Inhibitor lange Zeit ergebnislos verlief. In jüngster Zeit ist allerdings Bewegung in diese Sache gekommen und mit der Entwicklung von Tulisokibart zeichnet sich eine Sprunginnovation für einen völlig neuen Immunmodulator ab.
Tulisokibart
Der monoklonale Antikörper Tulisokibart bindet hochspezifisch an TL-1A und unterbricht damit die angeführte chronische Überaktivierung des Immunsystems und fibrosefördernde Signalwege durch DR3. Erste aussichtsreiche Ergebnisse lieferte die Phase-II-Studie ARTEMIS-UC bei Patient:innen mit Colitis ulcerosa (UC). Dabei handelt es sich um eine Proof-of-Concept-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von i. v. verabreichtem Tulisokibart bei Patient:innen mit mäßig bis schwer aktiver UC untersuchte. Es konnte gezeigt werden, dass ein deutlich höherer Prozentsatz von einer Tulisokibart-Behandlung profitierte, nämlich 26 % im Vergleich zu 1 % unter Placebo. Die Zahl an Nebenwirkungen war in den Tulisokibart- und Placebogruppen ähnlich.
Eine nachfolgende Phase-IIb-Studie erweiterte das klinische Entwicklungsprogramm auf drei weitere immunvermittelte Entzündungskrankheiten: rheumatoide Arthritis, Hidradenitis suppurativa (eine chronisch entzündliche Erkrankung der Haarfollikel mit schmerzhaften Abszessen) sowie ankylosierende Spondylitis, gekennzeichnet durch chronische Entzündungen der Wirbelsäule und Gelenke.
Aktuell laufen mit ATLAS-UC und ARES-CD die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien für den Anti-TL1A-Antikörper Tulisokibart. Dies markiert einen Meilenstein in der klinischen Entwicklung dieses neuen Wirkprinzips. Im Fokus stehen dabei Patient:innen mit Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn.
Quelle
Sands BE, et al.: Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2024; 391(12): 1119-1129
