Zentrale Rolle der Lymphozyten-Blockade
Lymphozyten sind ein wichtiger Treiber beim Entzündungsgeschehen im Magen-Darm-Trakt. Im ersten Schritt wird deren Freisetzung aus dem Lymphsystem über Vermittlung von Sphingosin-1-Phosphat-(S1P)-Rezeptoren ausgelöst. Dieser Prozess kann durch S1P-Rezeptormodulatoren herunterreguliert werden. Die dadurch bewirkte Verringerung der Lymphozytenzahl im Blutkreislauf wirkt stark antiinflammatorisch. Dies fand zunächst bei Multipler Sklerose Anwendung und in der Folge auch bei der Therapie der Colitis ulcerosa (Ozanimod und Etrasimod). Eine alternative Möglichkeit, um das Entzündungsgeschehen im Darm einzudämmen, besteht darin, das Eindringen von Lymphozyten in das entzündete Darmgewebe zu blockieren. Dies ist erstmals mit Vedolizumab (Entyvio®) gelungen. Vedolizumab wirkt spezifisch gegen das Integrin α4β7, das als Adhäsionsmolekül fungiert und dessen Kontakt mit den Darm-Epithelzellen für das Einwandern in den Magen-Darm-Trakt unumgänglich ist.
Duale Integrin-Blockade
Carotegrast-Methyl, das unter dem Namen AJM300 entwickelt wurde, wirkt sowohl auf α4β1-Integrin als auch auf α4β7-Integrin, um eine entzündungshemmende Wirkung auszuüben. Im Gegensatz zum monoklonalen Antikörper Vedolizumab ist AJM300 ein „small molecule“ und kann als Tablette eingenommen werden. AJM300 wurde im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studie an 82 Zentren in Japan zur Behandlung von 203 Patient:innen mit mäßig aktiver Colitis geprüft. Die Patient:innen zeigten in der Vorbehandlung mit Mesalazin (5-Aminosalicylsäure) ein unzureichendes Ansprechen bzw. Unverträglichkeit und wurden 1:1 randomisiert. Sie erhielten 3 x tägl. 960 mg AJM300 oder Placebo. Die Behandlung dauerte bis zu 24 Wochen, wenn keine endoskopische Remission erreicht wurde oder rektale Blutungen nicht aufhörten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patient:innen mit einem klinischen Ansprechen in Woche 8 und war definiert als eine Verringerung des Mayo-Clinic-Scores von 30 % oder mehr. Weiters wurden Häufigkeit der rektalen Blutungen und endoskopische Analysen einbezogen. In Woche 8 zeigten 46 (45 %) der Patient:innen in der AJM300-Gruppe ein klinisches Ansprechen (vs. 21 Patient:innen in der Placebo-Gruppe).
Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (UAW) zwischen Gruppen oder nach wiederholter Anwendung von AJM300. Die häufigste behandlungsbedingte UAW war Nasopharyngitis (4 bzw. 3 Fälle). In Japan besteht ein besonderer Fokus auf Colitis ulcerosa – sie wird als „designated intractable disease“ gewertet. AJM300 wird auf Grund der Phase-III-Studie zunächst zur Zulassung in Japan eingereicht.
Kurzprofil
Carotegrast-Methyl (AJM300)
Anwendung
Colitis ulcerosa
Hersteller
EA Pharma
Nomenklatur
Methyl (2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-[6-(dimethylamino)-1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl]phenyl]propanoat
Der orale α4-Integrin-Antagonist AJM300 führt bei Patient:innen
mit mäßig aktiver Colitis ulcerosa nach Versagen oder Unverträg-
lichkeit einer Mesalazin-Therapie deutlich häufiger zu einem klinischen Ansprechen als Placebo.
Quelle
Matsuoka K, et al.: AJM300 (carotegrast methyl), an oral antagonist of α4-integrin, as induction therapy for patients with moderately active ulcerative colitis: a multicentre,
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022 Jul;7(7):648-657. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00022-X
