Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die zu äußerst hohen Konzentrationen von Triglyceriden im Blut führt. Das überschüssige Fett sammelt sich in verschiedenen Teilen des Körpers an und führt zu Symptomen wie starken Bauchschmerzen, die mit Durchfall und Erbrechen einhergehen können, und kleinen, gelblichen Fettablagerungen unter der Haut, v. a. an den Knien, Armen und am Gesäß. Eine weitere Folge der Erkrankung können dauerhafte Organschädigungen wie eine Vergrößerung von Leber und Milz sein. Auch die Augen können durch Veränderung der Blutgefäße im Auge betroffen sein. Das FCS kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen, insbesondere zu einer akuten und potenziell tödlich verlaufenden Pankreatitis.
Chylomikronen im Blut
Ursache des FCS ist eine Funktionsstörung des Enzyms Lipoproteinlipase (LPL). Sie entsteht durch Genmutationen, wodurch die Patient:innen Lipoproteinpartikel, die überwiegend aus Triglyceriden bestehen, sogenannte Chylomikronen, nicht abbauen können. Diese reichern sich somit im Blut an, und die Triglyceride steigen auf Werte über 10 mmol/l (880 mg/dl).
Tryngolza® ergänzt die Diät
Tryngolza® ist ein Arzneimittel, das zusammen mit einer streng fettarmen Diät zur Behandlung von Erwachsenen mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) angewendet wird. Es wird einmal monatlich subkutan im Bereich des Abdomens, die Vorderseite des Oberschenkels oder – von einer Betreuungsperson – in die Rückseite des Oberarms injiziert. Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg. Wird eine Dosis versäumt, ist Tryngolza® so bald wie möglich zu verabreichen. Anschließend ist die monatliche Dosierung ab dem Datum der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufzunehmen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Ansatz am Apolipoprotein C-III
Olezarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), also ein kurzes Stück synthetische RNA. Es ist über einen Linker konjugiert an N-Acetylgalactosamin (GalNAc). Olezarsen wurde entwickelt, um die Bildung des Proteins Apolipoprotein C-III (APOC-III) zu hemmen. APOC-III ist ein überwiegend in der Leber gebildetes Protein, welches im Triglycerid-Stoffwechsel eine wichtige Funktion einnimmt. Die Hemmung funktioniert, indem Olezarsen selektiv an die mRNA von APOC-III bindet. Dadurch wird diese mRNA abgebaut und das Protein nicht hergestellt. Das ermöglicht im Körper den Chylomikronen-Abbau über einen LPL-unabhängigen Reaktionsweg. Die Triglyceridkonzentration im Blut und damit auch das Risiko einer akuten Pankreatitis sinken drastisch.
Dass APOC-III als Target bei Hypertriglyzeridämie erfolgreich genutzt werden kann, zeigt das 2019 zugelassene ASO Volanesorsen (Waylivra®). Durch den zusätzlichen GalNAc-Liganden bei Olezarsen wird die Aufnahme des ASO in die Leberzellen verbessert. Wegen der langen Halbwertszeit von vier Wochen reicht eine einmal monatliche Gabe von 80 mg Olezarsen, Volanesorsen hingegen wird in der gleichen Indikation wöchentlich verabreicht.
Wirkstoff
Olezarsen, ein Antisense-Oligonukleotid zur Senkung von Triglyceriden durch Hemmung von Apolipoprotein C-III
Indikation
Genetisch bestätigtes familiäres Chylomikronämie-Syndrom (FCS)
Darreichungsform
Injektionslösung in Fertigpen
Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene: 1-mal 80 mg pro Monat.
S.c. in Abdomen oder Oberschenkelvorderseite. Bei Verabreichung durch andere Personen auch Oberarmrückseite möglich. Nicht i.m.
Warnhinweise
Auf Überempfindlichkeit achten. Wenige Daten zu FCS-Patient:innen. Bei schwerer Nieren- und mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz Nutzen/Risiko-Abwägung.
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft nicht empfohlen. Zuverlässige Kontrazeption bei gebärfähigen Frauen. Nicht stillen.
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen, Erbrechen, Myalgie, Arthralgie, lokale Reaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter der Behandlung mit Tryngolza® wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschließlich Symptome wie diffuses Erythem oder Schüttelfrost. Tritt eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auf, muss die Therapie umgehend abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Erytheme an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Arthralgie und Erbrechen zählten zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen.
Begrenzte Sicherheitsdaten
Zum Zeitpunkt der Marktzulassung lagen nur begrenzte Sicherheitsdaten zur Anwendung von Olezarsen vor. Obwohl in den klinischen Studien keine schwerwiegenden Ereignisse wie Thrombozytopenie, Hepatotoxizität oder Nephrotoxizität beobachtet wurden, sind solche Nebenwirkungen bei anderen ASO beschrieben und können daher nicht vollständig ausgeschlossen werden. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt und es liegen keine Daten aus der Anwendung von Olezarsen bei Schwangeren oder Stillenden vor.
Studie
In einer zulassungsrelevanten Balance-Studie, an der 66 Erwachsene mit FCS teilnahmen, erwies sich Tryngolza® bei der Senkung der Triglyceridkonzentration im Blut als wirksam. Alle Patient:innen in der Studie befolgten zusätzlich zu Tryngolza® oder Placebo einen kontrollierten Ernährungsplan. Nach sechsmonatiger Behandlung kam es unter Olezarsen zu einer signifikanten Senkung der Nüchtern-Triglyzeride um 32 %, während sich in der Placebogruppe ein Anstieg um 12 % zeigte. Nach zwölf Monaten sanken die Werte unter Olezarsen um 39 %, während sie unter Placebo um 21 % anstiegen. Deutliche Reduktionen von ApoC-III, Chylomikron-Triglyzeriden, ApoB-48 und Nicht-HDL-Cholesterin unter Olezarsen wurden beobachtet. Unter Olezarsen trat ein Fall akuter Pankreatitis auf, unter Placebo elf Ereignisse bei sieben Patient:innen.
Verwendete Grundlagen
• Austria Codex Fachinformation Tryngolza®
• Europäischer Beurteilungsbericht zu Tryngolza®
