Die Prävalenz des Typ-2-Diabetes steigt stetig an und stellt das Gesundheitssystem vor wachsende Herausforderungen. Ein Großteil der Patient:innen leidet zusätzlich an mindestens einer weiteren chronischen Erkrankung. Multimorbidität ist heute eher die Regel als die Ausnahme, etwa 77 % sind davon betroffen.1
Neben klassischen mikro- und makrovaskulären Erkrankungen wie kardiovaskulären Erkrankungen oder chronischer Niereninsuffizienz treten zunehmend auch weitere metabolische und psychische Begleiterkrankungen wie Depression, kognitive Einschränkungen, Schlafapnoe oder Lebererkrankungen auf. Diese Komplexität hat weitreichende Konsequenzen für die Arzneimitteltherapie.2
Diabetiker:innen erhalten in der Regel mindestens fünf Dauermedikamente, was das Risiko für Interaktionen und Nebenwirkungen erhöht. Zudem werden multimorbide Patient:innen häufig von mehreren Fachärzt:innen betreut, was zu einer fragmentierten Versorgung führen kann. Dies begünstigt inkonsistente Therapieentscheidungen und erschwert ein ganzheitliches Medikationsmanagement. Gleichzeitig stellt die hohe Therapiekomplexität eine erhebliche Belastung für Patient:innen dar und kann die Therapietreue negativ beeinflussen.
Angesichts der zunehmenden Multimorbidität besteht ein erheblicher Bedarf an strukturierten Medikationsanalysen. Eine individualisierte, interprofessionell abgestimmte Therapie ist entscheidend, um Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung zu gewährleisten.3
Paradigmenwechsel in der Diabetestherapie
Mit der Einführung der SGLT-2-Hemmer (Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren) hat sich die Behandlung des Typ-2-Diabetes grundlegend gewandelt. Sie sind heute ein fester Bestandteil der Therapie, insbesondere aufgrund ihrer zusätzlich zur blutzuckersenkenden Wirkung nachgewiesenen kardiovaskulären und nephroprotektiven Eigenschaften. SGLT-2-Hemmer sind deshalb wesentlicher Bestandteil internationaler Leitlinien.
Dennoch sollten sie mit Bedacht eingesetzt werden, da sie häufig bei Patient:innen Anwendung finden, die bereits an mehreren Erkrankungen leiden und eine umfangreiche Begleitmedikation erhalten. In diesem Kontext sind insbesondere Polypharmazie und potenzielle Wechselwirkungen zu berücksichtigen, die sich negativ auf die Adhärenz auswirken können. Die Kombination von SGLT-2-Hemmern mit Diuretika ist ein typisches Beispiel für eine therapeutisch sinnvolle, gleichzeitig jedoch potenziell risikobehaftete Konstellation.
Wirkmechanismus der SGLT-2-Hemmer
SGLT-2-Hemmer reduzieren die renale Glucoserückresorption im proximalen Tubulus, wodurch es zu einer vermehrten Glukoseausscheidung im Urin kommt. Dies führt zu einer osmotischen Diurese sowie initial zu einer erhöhten Natriumausscheidung.
Der diuretische Effekt ist insgesamt moderat und transient, da kompensatorische Mechanismen der Niere innerhalb weniger Tage bis Wochen greifen und eine fortschreitende Volumendepletion verhindern. Zudem zeigen neue Studien, dass hauptsächlich osmotisch aktive Substanzen, insbesondere Glucose und weniger Natrium, ausgeschieden werden.4
SGLT2-Hemmer wirken jedoch nicht ausschließlich über die osmotische Diurese, sondern beeinflussen auch gezielt die glomeruläre Hämodynamik. Durch eine erhöhte Natriumzufuhr zur Macula densa wird das tubuloglomeruläre Feedback aktiviert, was zu einer Vasokonstriktion der afferenten Arteriole und einer relativen Dilatation der efferenten Arteriole führt. Dies senkt den intraglomerulären Druck und gilt als zentraler Mechanismus der Nephroprotektion.5
Selektive Volumenreduktion mit klinischem Vorteil
Von besonderer klinischer Relevanz ist die Beobachtung, dass SGLT-2-Hemmer bevorzugt das interstitielle Volumen reduzieren, während das intravasale Volumen vergleichsweise verschont wird. Im Vergleich zu den klassischen Schleifendiuretika zeigt sich ca. eine doppelt so starke Reduktion des interstitiellen gegenüber dem intravasalen Volumen.
Dies erklärt, warum SGLT-2-Hemmer trotz diuretischer Effekte selten zu ausgeprägter Hypotonie oder Nierenfunktionsverschlechterung führen und gleichzeitig die Prognose bei Herzinsuffizienz verbessern.6
Die Evidenz zeigt zudem, dass die kardiovaskulären Vorteile unabhängig von einer begleitenden Diuretikatherapie bestehen. Der Einsatz von SGLT-2-Hemmern kann darüber hinaus eine Reduktion der Schleifendiuretikadosis ermöglichen und so zur Minimierung diuretischer Nebenwirkungen beitragen.
Diuretika-Kombination: Synergie mit Risiko
Werden SGLT-2-Hemmer mit Schleifen- oder Thiaziddiuretika kombiniert, kommt es zu einer additiven beziehungsweise teilweise synergistischen diuretischen Wirkung. Während klassische Diuretika primär eine Natriurese induzieren, fördern SGLT-2-Hemmer vor allem die Ausscheidung osmotisch aktiver Substanzen, insbesondere von Glucose.
Diese kann bei Patient:innen mit Herzinsuffizienz und Volumenüberladung klinisch erwünscht sein, da die Kombinationstherapie die interstitielle Flüssigkeitsretention effektiv reduziert, ohne eine ausgeprägte intravasale Volumendepletion oder eine starke Aktivierung des RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) zu verursachen.
Studien zeigen jedoch, dass die Zunahme des Urinvolumens unter Kombinationstherapie primär durch eine erhöhte elektrolytfreie Wasser-Clearance bedingt ist, ohne dass die Natriumausscheidung proportional ansteigt.7
Frühe Phase kritisch: Volumendepletion und Hypotonie
Besonders in der frühen Phase nach Therapiebeginn kann es bei der Kombination von Diuretika und SGLT-2-Hemmern zu einer Volumendepletion mit konsekutiver Hypotonie kommen. Dieses Risiko ist vor allem in den ersten 14 Tagen nach Therapiebeginn erhöht und nimmt danach sukzessive ab.8 Risikofaktoren sind höheres Alter, eingeschränkte Nierenfunktion mit einer eGFR von unter 60 ml/min, hohe Diuretikadosen sowie ein niedriger Ausgangsvolumenstatus.
Therapiemanagement in der Praxis
Laut Leitlinie wird die Kombination nicht grundsätzlich abgelehnt, jedoch ist ein vorsichtiger Umgang erforderlich. Bei Risikopatient:innen sollte vor Beginn einer SGLT-2-Inhibitor-Therapie eine Reduktion der Diuretikadosis erwogen werden. In der Initialphase sind engmaschige klinische Kontrollen erforderlich und Patient:innen sollten über Symptome einer Volumendepletion wie Schwindel oder orthostatische Beschwerden aufgeklärt werden.9
Nebenwirkungen wie Volumendepletion, Hypotonie oder Elektrolytveränderungen treten vor allem in der Initialphase auf, während langfristig die kardiorenalen Vorteile überwiegen.
Daher sollten insbesondere zu Beginn der Therapie Blutdruck, Nierenfunktion (eGFR, Kreatinin) und Elektrolyte (Na, K) überwacht werden. Ein initialer Abfall der eGFR ist meist hämodynamisch bedingt und erfordert in der Regel keine vorschnelle Therapiepause.
Kardiorenale Multimorbidität
Auch bei Diabetiker:innen mit kardiorenaler Multimorbidität ist auf potenzielle Arzneimittelinteraktionen zu achten. Die Therapie umfasst häufig komplexe Therapieregime, bestehend aus RAAS-Inhibitoren, SGLT-2-Inhibitoren, GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1)-Rezeptoragonisten, Mineralkortikoidrezeptorantagonisten, Betablockern und Statinen.10
Diese Kombinationen sind evidenzbasiert, bergen jedoch relevante Interaktionsrisiken. So besteht beispielsweise ein erhöhtes Hyperkaliämierisiko bei Kombination von RAAS-Inhibitoren und Mineralkortikoidrezeptorantagonisten. Auch additive hämodynamische Effekte unter Kombination von SGLT-2-Hemmern mit RAAS-Inhibitoren sind möglich. Daher wird empfohlen, die Therapie sequenziell zu initiieren und sorgfältig zu titrieren.
Prescribing Cascades: Wenn Therapie Probleme verstärkt
Ein weiteres klinisch relevantes, jedoch häufig unterschätztes Problem in Zusammenhang mit der Multimorbidität sind sogenannte „Prescribing cascades“. Dabei werden Nebenwirkungen eines Arzneimittels fälschlicherweise als neue Erkrankung interpretiert und mit zusätzlichen Medikamenten behandelt, anstatt die eigentliche Ursache, die unerwünschte Arzneimittelwirkung, zu erkennen und zu adressieren. Gerade bei Patient:innen mit Typ-2-Diabetes und komplexen Begleiterkrankungen ist dieses Risiko aufgrund der hohen Arzneimittelbelastung besonders ausgeprägt.
Im kardiometabolischen Kontext kann beispielsweise eine durch Kalziumkanalblocker induzierte periphere Ödembildung zur Verordnung eines Diuretikums führen, ohne dass die ursprüngliche Medikation kritisch hinterfragt wird. Ebenso kann eine orthostatische Hypotonie, ausgelöst durch antihypertensive Kombinationstherapien oder im Zusammenspiel mit SGLT-2-Hemmern, fälschlicherweise als eigenständiges Krankheitsbild interpretiert werden.
Auch können SGLT-2-Hemmer zu vermehrter Miktion oder genitalen Infektionen führen. Unnötige antibiotische oder antimykotische Dauertherapien könnten daraus resultieren. Empfehlenswert wäre aber eine Reevaluation der antidiabetischen Therapie.
Ebenso kann eine initiale Volumendepletion mit Schwindel und Schwäche fälschlich als Progression einer Herzinsuffizienz oder als neurologisches Problem interpretiert werden.
Die Folgen solcher Kaskaden sind erheblich. Sie tragen zur weiteren Zunahme der Polypharmazie bei,
erhöhen das Risiko für Arzneimittelinteraktionen und Nebenwirkungen und können die Adhärenz zusätzlich beeinträchtigen. Studien zeigen, dass Prescribing Cascades ein relevanter Treiber potenziell inadäquater Medikation im höheren Lebensalter sind und wesentlich zur Morbidität beitragen.11
Zur Vermeidung ist eine regelmäßige, strukturierte Medikationsanalyse essenziell. Bei neu auftretenden Symptomen sollte stets geprüft werden, ob es sich um eine Nebenwirkung einer bestehenden Therapie handeln könnte. Ein besonderer Fokus liegt auf der initialen Phase nach Therapieänderungen, da hier Nebenwirkungen gehäuft auftreten.
Die interprofessionelle Zusammenarbeit sowie die aktive Einbindung der Patient:innen in die Therapieüberwachung spielen dabei eine zentrale Rolle. Ziel ist es, die bestehende Therapie so einfach, sicher und effektiv wie möglich zu gestalten und unnötige Verordnungen zu vermeiden.
Quellen
1 Zghebi SS, et al.: Eleven-Year Multimorbidity Burden Among 637 255 People With and Without Type 2 Diabetes:
A Population-Based Study Using Primary Care and Linked Hospitalisation Data. BMJ Open 2020. DOI: 10.1136/bmjopen-2019-033866
2 Hussain S, Chowdhury TA:The Impact of Comorbidities on the Pharmacological Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs 2019. DOI: 10.1007/s40265-019-1061-4
3 Khunti K, et al.: Diabetes and multiple long-term conditions: A review of our current global health challenge. Diabetes Care 2023. DOI: doi: 10.2337/dci23-0035
4 Marton A, et al.: Water conservation overrides osmotic diuresis during SGLT-2 inhibition in patients with heart failure.
Journal of the American College of Cardiology 2024. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.05.010
5 Zelniker TA, Braunwald E: Cardiac and renal effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes:
JACC State-of-the-art review. Journal of the American College of Cardiology 2018. DOI:10.1016/j.jacc.2018.06.040
Weitere Literatur auf Anfrage
