Proteasen als molekulare Scheren bilden die Grundlage einer Vielzahl bedeutender Arzneistoffklassen. Die Entwicklung von Captopril – inspiriert vom Gift der Grubenotter Bothrops jararaca – war die historische Sprunginnovation, die den Weg für alle ACE-Hemmer ebnete. Wirkstoffe der zweiten Generation wie Ramipril setzten sich schließlich durch; heute sind ACE-Hemmer generisch verfügbar und gemäß ESC Pocket Guidelines 2024¹ als Klasse-I-Empfehlung in der antihypertensiven Kombinationstherapie etabliert.
Bei der resistenten Hypertonie – definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg trotz dreifacher Therapie inklusive Diuretikum – versagen bestehende Aldosteron-Rezeptorantagonisten aufgrund ungünstiger Nebenwirkungsprofile und Escape-Mechanismen. Selektive Aldosteronsynthase-Inhibitoren der zweiten Generation (z. B. Baxdrostat, Lorundrostat) greifen gezielt in die Aldosteronbiosynthese ein, ohne die Cortisol-Synthese zu beeinflussen – mehrere befinden sich derzeit in der späten klinischen Prüfung.²
Bei der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) belegen die ESC Guidelines 2021 die Vier-Säulen-Therapie: ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), Betablocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) und SGLT2-Inhibitor. Die Mortalitätsdaten aus Schlüsselstudien hierzu sind eindrucksvoll: Bisoprolol – 34 % Risikoreduktion (CIBIS-II), Spironolacton – 30 % (RALES), Enalapril – 16 % (SOLVD-T), Candesartan – 17 % (CHARM-Alternative).³ Für Apotheker:innen ist es in der Beratung wichtig, zu vermitteln, dass nur die konsequente Kombination aller vier Substanzklassen den vollen Überlebensnutzen entfaltet (sofern sie ärztlich verordnet wurden). Die Aufdosierung beginnt typischerweise mit Betablocker und SGLT2-Inhibitor, Adhärenzberatung ist dabei entscheidend.
Aber nicht nur bei Hypertonie und Herzinsuffizienz, auch in der Gerinnungshemmung hat die gezielte Blockade von Serinproteasen therapeutisch Maßstäbe gesetzt.
DOAK und die Zukunft der Antikoagulation
Vorhofflimmern ist für 30 % aller ischämischen Schlaganfälle verantwortlich; allein in Deutschland erleiden über 200.000 Menschen jährlich einen Schlaganfall. Faktor Xa, eine Serinprotease der Gerinnungskaskade, überführt Prothrombin in aktives Thrombin und ist pharmakologisch ein eleganter Angriffspunkt. Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban hemmen Faktor Xa direkt; Dabigatran wirkt als Thrombinhemmer (Faktor IIa).
Wichtig für die Apothekenberatung: Dieses günstigere Profil gilt primär für intrakranielle Blutungen – das Risiko peripherer Blutungen ist mit VKA vergleichbar. Nierenfunktion, Körpergewicht und Komedikation müssen regelmäßig geprüft werden.
Die Forschung sucht weiter nach blutungsärmeren Antikoagulanzien. Ein erster Wirkstoff in der Indikation Vorhofflimmern scheiterte im November 2023. Vielversprechend ist seither der monoklonale Antikörper Abelacimab gegen Faktor XI (Rosenthal-Faktor): Da Menschen mit genetisch bedingtem Faktor-XI-Mangel kein relevantes Blutungsrisiko aufweisen, gilt dieser Faktor als physiologisch „entbehrlicher“ Angriffspunkt. Eine auf Verträglichkeit ausgelegte Studie musste vorzeitig abgebrochen werden – nicht wegen Sicherheitsproblemen, sondern weil Abelacimab so gut verträglich war, dass eine Weiterführung gegenüber der Kontrollgruppe ethisch nicht vertretbar gewesen wäre. Die Bestätigung in großen Phase-III-Studien steht noch aus.
Von HIV zu Hepatitis C: Virale Proteasen als Schlüsselziele
Die antivirale Pharmakologie liefert einige der eindrucksvollsten Belege für das Potenzial der Proteaseinhibition. Virale Proteasen schneiden Vorläuferproteine zu funktionsfähigen Virusproteinen zu – ein essenzieller Schritt der Replikation. 1995 kam Saquinavir als erster viraler Proteaseinhibitor auf den Markt und verwandelte HIV von einer tödlichen in eine kontrollierbare chronische Erkrankung. Heute sind Integraseinhibitor-basierte Eintablettenregime (z. B. BIC/TAF/FTC oder DTG/3TC) leitliniengemäß bevorzugt⁴; virale Proteaseinhibitoren sind innerhalb der HIV-Therapie zurückgetreten, haben aber das Fundament für eine Revolution bei Hepatitis C gelegt.
Auf Basis dieser Erkenntnisse wurden direkt antivirale Agentien (DAA) gegen Hepatitis C entwickelt. Kombinationen wie Sofosbuvir/Velpatasvir oder Glecaprevir/Pibrentasvir erzielen heute nahezu universelle Heilungsraten. Frühere NS3/4A-Proteaseinhibitoren wie Boceprevir und Telaprevir – die aufgrund ungünstiger Pharmakokinetik nur mit fettreicher Mahlzeit ausreichend resorbiert wurden – spielen keine Rolle mehr, lieferten aber wesentliche Erkenntnisse für die Entwicklung moderner Regime. HCV gilt heute als kurativ behandelbar – ein Paradebeispiel zielgerichteter antiviraler Pharmakologie.
Kinaseinhibitoren: Erfolgsgeschichte Imatinib
Während Proteasen Peptidbindungen spalten, phosphorylieren Kinasen – doch das Prinzip ist dasselbe: Ein entgleister molekularer Schalter wird zum Angriffspunkt. Kinasen steuern über ATP-abhängige Phosphorylierung Zellwachstum und Differenzierung; gerät diese Regulation aus dem Gleichgewicht, entstehen maligne Erkrankungen. So aktiviert das Philadelphia-Chromosom die BCR-ABL-Tyrosinkinase dauerhaft und löst damit die chronisch-myeloische Leukämie (CML) aus. Mit Imatinib (Glivec®) gelang es erstmals, diesen Mechanismus selektiv zu blockieren. „Imatinib war die größte Erfolgsgeschichte in der Entwicklung aller Kinase-Inhibitoren. Und dieser Erfolg war so groß, dass diese Substanz auch auf das Titelblatt des Time Magazines geschafft hat“, so Schubert-Zsilavecz. CML wurde damit zur chronisch behandelbaren Erkrankung.
100 Kinaseinhibitoren zugelassen
Im September 2025 wurde der hundertste Kinaseinhibitor von der FDA zugelassen;⁵ von den 34 Small Molecules des Jahres 2025 waren 10 Kinaseinhibitoren – eingesetzt werden sie in der Onkologie, Dermatologie und Rheumatologie.⁶ Als oral einzunehmende Substanzen sind Kinaseinhibitoren in der Apotheke präsent und erfordern besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich CYP450-vermittelter Interaktionen (insbesondere CYP3A4), Adhärenzunterstützung und Nebenwirkungsmanagement.
Schubert-Zsilavecz mahnte jedoch auch zur kritischen Reflexion:
Bei ≈ 55 Mrd. Euro Gesamtarzneimittelmarkt in Deutschland und rund 10 Mrd. für Onkologika stehen Kinaseinhibitoren allein für knapp 3 Mrd. Euro – viele von ihnen sind auf Basis von Surrogatendpunkten zugelassen und entsprechend bepreist. Der Klinische Pharmakologe Roland Seifert hat die Frage pointiert formuliert: Können wir es uns im Gesundheitssystem leisten, teure Kinaseinhibitoren einzusetzen, deren Zusatznutzen nicht hinreichend belegt ist?⁷ Die Unterscheidung echter Innovationen von Pseudoinnovationen bleibt eine der zentralen Fragen der Arzneimittelpolitik.
Take-Home-Messages
- ACE-Hemmer/HFrEF: Vier-Säulen-Therapie vollständig einsetzen; Aufdosierung beginnt mit Betablocker + SGLT2-Inhibitoren. Adhärenzberatung ist in der Apotheke entscheidend.
- Resistente Hypertonie: Aldosteronsynthase-Inhibitoren der 2. Generation sind in der Pipeline.
- DOAK: Günstigeres Blutungsprofil gilt primär für Hirnblutungen – peripheres Blutungsrisiko mit VKA vergleichbar. Nierenfunktion und Komedikation regelmäßig prüfen.
- HIV/HCV: Virale Proteaseinhibitoren haben die antivirale Therapie transformiert; HCV gilt heute als kurativ behandelbar.
- Kritischer Blick: Zulassungsgrundlage und Zusatznutzen neuer Kinaseinhibitoren hinterfragen – nicht jede Innovation ist eine Sprunginnovation.
Quellen
¹ ESC Pocket Guidelines Hypertonie 2024. European Society of Cardiology / DGK.
² Cicero AF, et al. Drugs 2025; 85: 1429–1453
³ ESC Guidelines 2021 Heart Failure. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehab368.
⁴ Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion, AWMF 055-001, Version 10, 15.09.2023.
⁵ Mullard A, et al. Nat Rev Drug Discov 2026; 24: 891–895
⁶ Mullard A, et al. Nat Rev Drug Discov 2026; 25: 81–87
⁷ Obst CS, Seifert R. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2025; 398: 1799–1813.
