Von der Apfelwurzel zur Dreifachzulassung
„Die Grundsubstanz der Gliflozine ist das Florizin – isoliert aus dem Wurzelstamm des Apfelbaumes“, eröffnete Anditsch ihren Vortrag. Bereits 1835 isoliert und zunächst als fiebersenkende Substanz gegen Malaria eingesetzt, erkannte man erst später den pharmakologischen Schatz des Florizins: eine forcierte renale Glucoseausscheidung mit bemerkenswerten Effekten im Tiermodell. Da Florizin oral kaum verfügbar ist und eine extrem kurze Halbwertszeit besitzt, entwickelte die pharmazeutische Forschung in den frühen 2000er-Jahren optimierte Derivate – die Gliflozine. Unter ihnen sind nur zwei Substanzen in drei Indikationen zugelassen: Unter ihnen sind Empagliflozin (Jardiance®) und Dapagliflozin (Forxiga®) die einzigen Gliflozine, für die in großen klinischen Studien die Wirksamkeit in allen drei Indikationen belegt werden konnte, nämlich bei Diabetes mellitus Typ 2, chronisch-symptomatische Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz. Alle anderen Gliflozine sind ausschließlich bei Typ-2-Diabetes zugelassen.
Dreifache Zulassung – und was die Leitlinien dazu sagen
Besonders bemerkenswert ist die Zulassung bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) – für die es kaum wirksame Pharmakotherapien gibt. „Dass ein Medikament für HFpEF zugelassen wurde, ist wirklich außergewöhnlich – in diesem Bereich gibt es kaum Therapieoptionen“, betonte Anditsch. Laut ESC Focused Update 2023 erhalten SGLT-2-Inhibitoren sowohl für HFmrEF als auch für HFpEF die höchste Empfehlungsklasse (Klasse I, Level A). Zum Vergleich: ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorantagonisten, ARNI, Mineralocorticoid-Antagonisten und Betablocker erhalten für HFmrEF lediglich Klasse IIb, Level C – für HFpEF sind SGLT-2-Hemmer die einzigen Substanzen mit Klasse-I-A-Empfehlung.1,2
Die KDIGO 2024-Leitlinie differenziert die SGLT-2i-Empfehlung für Patient:innen ohne Diabetes nach Risikokonstellation: Eine starke Empfehlung (1A) besteht bei einer Albuminurie von ACR > 200 mg/g oder bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz – unabhängig von der Albuminurie. Eine etwas schwächere Empfehlung (1B) gilt, wenn die eGFR zwischen 20 und 45 ml/min/1,73 m2 liegt und die Albuminurie < 200 mg/g beträgt. Das primäre First-Line-Kriterium ist damit die Albuminurie, nicht allein die GFR.3 Die blutzuckersenkende Wirkung der Gliflozine entfaltet sich nur bei eGFR > 45 ml/min/1,73 m². Die kardio- und nephroprotektiven Effekte bleiben bis eGFR 20 ml/min/1,73 m² erhalten. Ein Therapiestart ist bei eGFR < 20 ml/min/1,73 m² kontraindiziert.
Mehrdimensionaler Wirkmechanismus
Der primäre Wirkmechanismus der SGLT-2-Inhibitoren ist die selektive Blockade des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 im proximalen Tubulus mit forcierter Ausscheidung von Glukose, Natrium und Wasser. Über den tubuloglomerülären Feedbackmechanismus sinkt der intraglomeruläre Druck und die Hyperfiltration wird reduziert – ein zentraler nephroprotektiver Pfad.4
Kardioprotektiv wirken mehrere parallel ablaufende Mechanismen: Die Hemmung des kardialen Na+/H+-Austauschers verbessert den Kalziumhaushalt in den Kardiomyozyten und fördert das kardiale Remodeling. Eine mit SGLT-2-Inhibition assoziierte milde Ketogenese verbessert die Mitochondrienfunktion und steigert die ATP-Produktion. „Diese ketogene Stoffwechsellage dürfte wahrscheinlich dafür verantwortlich sein, dass es einen derartigen kardioprotektiven Effekt hat“, erklärte Anditsch. Ketonkörper – insbesondere Beta-Hydroxybutyrat – modulieren zusätzlich regulatorische T-Zellen (via NLRP3-Inflammasom-Inhibition) und wirken antiinflammatorisch über die Aktivierung von SIRT3/PGC1α-Signalwegen (Tierversuch). Weitere Effekte umfassen Blutdrucksenkung, Reduktion von epikardialem und viszeralem Fettgewebe sowie Harnsäuresenkung. Erste Daten deuten auf einen möglichen Einfluss bei Vorhofflimmern hin.
In der Kombination mit GLP-1-Rezeptoragonisten entfalten SGLT-2-Hemmer synergistische Effekte. Beide Substanzklassen reduzieren kardiovaskuläre Ereignisse und verbessern renale Outcomes. Laut einer populationsbasierten Kohortenstudie (n = 6.696) senkte die Kombination gegenüber GLP-1-Monotherapie renale Ereignisse um 57 % und schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE) um 30 %.5 GLP-1-Analoga zeigen eine stärkere Reduktion des Schlaganfallrisikos als SGLT-2-Hemmer – ein klinisch relevanter Unterschied bei der Wahl der Kombination.
Nebenwirkungen und Interaktionen: Die Apotheke als Frühwarnsystem
Das Sicherheitsprofil der Gliflozine ist insgesamt günstig, wie eine Metaanalyse auf Basis von Individualdaten aus vier Großstudien mit über 20.000 Patient:innen unter Empagliflozin belegte.6 Dennoch sind für die Apothekenpraxis mehrere Punkte essenziell:
Urogenitale Mykosen treten besonders bei Frauen häufig auf (Pilze gedeihen im glucosereichen Urin). Auf konsequente Intimhygiene hinweisen, bei älteren Patientinnen aktiv nachfragen.
Hypovolämie, Schwindel und Synkopen sind vor allem bei Patient:innen über 80 Jahren und im Sommer bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr relevant. Besonders in Kombination mit ACE-Hemmern oder Diuretika regelmäßige Blutdruckkontrolle empfehlen.
Sarkopenie: Der Abbau von Muskelmasse ist eine klinisch relevante, aber oft übersehene Folge. Der SARC-F-Fragebogen (fünf alltagsnahe Fragen zu Muskelkraft, Gehgeschwindigkeit und Sturzrisiko) ermöglicht ein unkompliziertes Screening. Regelmäßiges Krafttraining kann entgegenwirken.
Erhöhtes Frakturrisiko: Ein erhöhtes Frakturrisiko ist ausschließlich für Canagliflozin beschrieben – für Empagliflozin und Dapagliflozin wurde dies nicht nachgewiesen.
Euglykämische Ketoazidose (EDKA / SIKA): Selten, aber lebensbedrohlich – und tückisch, weil der Blutzucker im Normbereich liegt. Sie tritt auch bei nicht-diabetischen Herzinsuffizienzpatient:innen auf.7 Frühsymptome sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Schwindel, metallischer oder fruchtiger Atemgeruch. Spätsymptome (lebensbedrohlich) sind Verwirrtheit, Krämpfe, Kussmaul-Atmung. Als Auslöser gelten Infektionen des Harntrakts, Gastroenteritis, Influenza, Traumen, Nahrungskarenz, Low-Carb-Diät und exzessiver Alkoholkonsum. Die Sick-Day Rules sind essenziell: Gliflozin pausieren bei akuter Erkrankung, Nahrungskarenz, vor größeren Eingriffen (mind. 72 Stunden vorher), bei Low-Carb-Diät, exzessivem Alkohol und bei Gabe von intravenösen Steroiden.8 In den ersten zwei Therapiewochen auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten.
Fournier-Gangrän: Diese nekrotisierende Fasziitis des Perineums ist eine sehr seltene, aber lebensbedrohliche Rarität. Seit 2013 wurden 12 Fälle berichtet. Patient:innen müssen hier über Frühsymptome aufgeklärt werden: Bei Druckempfindlichkeit, Rötung oder Schwellung im Genital- oder Dammbereich und Fieber > 38 °C sofort ärztliche Behandlung aufsuchen. Betroffen sind alle Gliflozine.
Interaktionen: Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind besonders relevant. Thiazide, Schleifendiuretika und RAS-Inhibitoren erhöhen das Hyponatriämie-Risiko; Sulfonylharnstoffe und Insulin steigern die Hypoglykämiegefahr. Das Ketoazidose-Risiko steigt bei Kombination mit NSAR: Diese können die Nierenfunktion kompromittieren und damit das EDKA-Risiko erhöhen – besonders die Kombination mit Metformin erfordert eine engmaschige Nierenfunktionskontrolle. Gliflozine erhöhen die renale Lithiumausscheidung – regelmäßige Lithiumspiegelkontrollen sind daher notwendig. Vorteilhaft ist, dass das Cytochrom-P450-System nicht relevant beeinflusst wird.
Take-Home-Messages
- Nur Dapagliflozin und Empagliflozin haben eine Dreifachzulassung für Diabetes Typ 2, Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz. Alle anderen Gliflozine sind ausschließlich bei Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen.
- ESC 2023 Leitlinie: Klasse I/A Empfehlung für HFmrEF und HFpEF. Bemerkenswert ist, dass SGLT-2-Hemmer für HFpEF die einzige Substanzklasse mit dieser Höchstempfehlung sind.
- Sick-Day Rules: Pausieren bei akuter Erkrankung, OP (72 Std. vorher), Nahrungskarenz, Low-Carb, Alkohol und i.v. Steroiden. In den ersten 2 Wochen mehr trinken.
- Erhöhtes Frakturrisiko ausschließlich bei Canagliflozin – nicht bei Empagliflozin/Dapagliflozin.
- NSAR-Kombination: Nierenfunktion engmaschig kontrollieren – Ketoazidoserisiko steigt.
Quellen
1 McDonagh TA, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for Acute and Chronic Heart Failure. Eur J Heart Fail 2024; 26 :5–17
2 Anker SD, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). N Engl J Med 2021; 385: 1451–1461
3 KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024; 105(4S)
4 Braunwald E. SGLT2 Inhibitors: The Statins of the 21st Century. N Engl J Med 2022; 386: 1168–1179
5 Simms-Williams N, et al. Effect of combination treatment with GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors on incidence of cardiovascular and serious renal events. BMJ 2024; 385: e078242
6 Wanner C, et al. Safety of Empagliflozin: An Individual Participant-Level Data Meta-Analysis from Four Large Trials. Adv Ther 2024; 41: 2826–2844
7 Stöllberger C, et al. Nichtdiabetische Patienten und SGLT-2-Inhibitor-assoziierte Ketoazidose. Arzneiverordnung in der Praxis 2025; 52(2)
8 Wachter H, et al. Lebensbedrohliche euglykämische Ketoacidose unter Therapie mit Empagliflozin beim kardiochirurgischen Patienten. Anaesthesiologie 2024; 73: 336–339.
