Dadurch muss die rechte Herzhälfte stärker pumpen, um das Blut in die Lunge zu transportieren, und der Blutdruck im Lungenkreislauf steigt. Im Verlauf der Erkrankung kann dies zu einer rechtsventrikulären Hypertrophie und letztlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz, Herzversagen und einer reduzierten Lebenserwartung führen. Einen Erkrankungsgipfel gibt es bei Frauen zwischen 30 und 50 Jahren, grundsätzlich kann jedoch unabhängig von Alter und Geschlecht jeder an PAH erkranken.
Kombinationstherapie mit Winrevair®
Diese progressive und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung ist bis dato unheilbar. Trotz einer Reihe von zugelassenen Therapien, etwa Endothelin-Rezeptorantagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmern, Prostazyklin-Analoga oder Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, ist die Langzeitprognose der Betroffenen nach wie vor schlecht. Nur die Hälfte der PAH-Betroffenen überlebt nach Diagnosestellung die nächsten sieben Jahre. Hoffnung gibt es jetzt durch das neue Medikament Winrevair®, das in Kombination mit anderen Therapien gegen PAH bei erwachsenen Patient:innen mit der WHO-Funktionsklasse II, III und IV zugelassen ist. Das Medikament zielt darauf ab, das Fortschreiten der PAH zu verlangsamen und die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern.
Sotatercept – Neue Wirkstoffklasse
Sotatercept, der Wirkstoff in Winrevair®, gehört zu einer neuen Wirkstoffklasse, den Aktivin-Signalweg-Inhibitoren. Es zeichnet sich durch seine ausgeprägte Selektivität für Aktivin A aus, ein Glykoprotein aus der Liganden-Superfamilie des Transforming-Wachstumsfaktors-β (Transforming Growth Factor-β). Damit wird mit Sotatercept ein grundlegend anderer Ansatz als bei bisherigen PAH-Therapien verfolgt: Es adressiert direkt die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Gefäßumbauprozesse, statt primär auf die Vasodilatation zu zielen.
Aktivin A und gestörte Signalbalance
Bei Patient:innen mit PAH zeigen sich erhöhte Aktivin-A-Konzentrationen. Dieses Protein bindet physiologisch an den Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA) und steuert damit zentrale Prozesse wie Entzündungsreaktionen, Zellwachstum und -teilung, Apoptose und Gewebehomöostase.
Die PAH-Pathologie basiert auf einem Ungleichgewicht zwischen zwei gegenläufigen Signalwegen der TGF-β-Superfamilie. Dabei ist die Aktivin-Signalübertragung über den Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA) verstärkt, während über BMPRII (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type II) vermittelte wachstumshemmende Signale vermindert sind.
Winrevair®
Wirkstoff: Sotatercept
Rekombinantes Aktivin-Rezeptor-Typ-IIA-Fc-Fusionsprotein. Hemmt Aktivin-Signalübertragung durch Senkung des erhöhten Aktivin-A-Spiegels.
Darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herst. einer Injektionslösung, bei 2 bis 8 °C zu lagern
Indikation
Zugelassen in Kombination mit anderen PAH-Therapien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patient:innen mit der WHO-Funktionsklasse II, III und IV
Dosierung
Erwachsene: Abhängig vom KG, Hb-Wert und Thrombozytenzahl:
Initiale ED 0,3 mg/kg KG, nach 3 Wochen auf
Erhaltungsdosis von 0,7 mg/kg KG erhöhen, dann
1 x alle 3 Wochen.
Dosisanpassungen bei Hämoglobinanstieg oder
Abfall der Thrombozytenzahl.
Art der Anwendung
S. c. Einzelinjektion nach Rekonstitution, Selbstinjektion nach Schulung möglich
Warnhinweise
Vorsicht bei Erythrozytose und erhöhtem Risiko für Thromboembolien. Auf Blutungen achten. Kontrolle:
Hb-Wert, Thrombozytenzahl.
Gegenanzeigen
Konstante Thrombozytenzahl < 50 x 109/l vor Behandlungsbeginn
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft nicht empfohlen. Kontrazeption für mind. 4 Monate nach Therapieende erforderlich.
Bis 4 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Nebenwirkungen
Thrombozytopenie, Hämoglobin erhöht, Perikarderguss, Kopfschmerzen, (schwere) Blutungen (Nasen-, Zahnfleisch-, GI-, intrakranielle Blutung), Teleangiektasie, Diarrhoe, Schwindel, Ausschlag, erhöhter Blutdruck, Harnwegsinfektionen, Rückenschmerzen
Diese Dysbalance resultiert in einem unkontrollierten Wachstum der Gefäßwandzellen, einem krankhaften Umbau der Lungengefäße und einer Verengung des Arterienlumens, was den pulmonalen Druck erhöht und zu einer Rechtsherzbelastung mit konsekutiver Funktionsstörung führt.
Therapeutisches Prinzip: Ligandenfalle
Sotatercept ist ein biotechnologisch hergestelltes Fusionsprotein (ActRIIA-Fc), das aus zwei identischen Untereinheiten besteht und den extrazellulären Teil des Aktivin-Rezeptors IIA mit der Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) kombiniert. Es fungiert als Ligandenfalle, die überschüssiges Aktivin A und andere Liganden für ActRIIA abfängt, um die übersteigerte Aktivin-Signalübertragung zu blockieren. Durch diese Intervention normalisiert Sotatercept das Verhältnis zwischen wachstumsfördernden und (ActRIIA/Smad2/3-Pathway) wachstumshemmenden Signalen (BMPRII/Smad1/5/8-Pathway), wodurch die Regulation des Gefäßwachstums normalisiert und das krankhafte Remodeling der Lungengefäße positiv beeinflusst wird.
Subkutane Injektion
Sotatercept wird alle drei Wochen als subkutane Einzelinjektion in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel gegeben. Bei zwei aufeinanderfolgenden Applikationen sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Nach Einschulung können die Patient:innen die Injektion selbst durchführen.
Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht. Der Hämoglobinwert und die Thrombozytenzahl müssen vor Therapiestart und im Verlauf der Therapie immer im Blick behalten werden. Die Behandlung wird mit einer empfohlenen Initialdosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht begonnen. Drei Wochen danach sollte die Dosis nach Bestätigung eines akzeptablen Hämoglobinwerts und einer akzeptablen Thrombozytenzahl auf die empfohlene Zieldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht erhöht werden. Bei einem Anstieg der Hämoglobinwerte oder einem Abfall der Thrombozytenzahl sind Dosisanpassungen erforderlich.
Blutbild kontrollieren
Während der Behandlung mit Sotatercept wurden erhöhte Hämoglobinwerte (Hb-Werte) beobachtet. Eine schwere Erythrozytose kann das Risiko für thromboembolische Ereignisse und ein Hyperviskositätssyndrom erhöhen, weshalb der Hämoglobinwert regelmäßig zu prüfen ist. Auch die Thrombozytenzahl ist zu überwachen. In klinischen Studien wurden bei 4,3 % der Patient:innen schwerwiegende gastrointestinale oder intrakranielle Blutungen beobachtet. Patient:innen sollten über Anzeichen von Blutverlust informiert werden.
Nebenwirkungen
Zu den sehr häufig beobachteten Nebenwirkungen in Studien zu Sotatercept zählen Kopfschmerz, Epistaxis (Nasenbluten), Teleangiektasie, Durchfall, Schwindel und Hautausschläge. Schwere Nebenwirkungen umfassen Thrombozytopenie und Erhöhungen des Hämoglobinwerts.
Zulassungsstudie
Die klinische Wirksamkeit von Sotatercept wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie STELLAR untersucht. Diese Studie umfasste 323 Patient:innen mit PAH mit Funktionsklasse II oder III, die entweder Sotatercept oder ein Placebo in Kombination mit anderen intensiven Therapien erhielten. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie lag die durchschnittliche Dauer seit der PAH-Diagnose bei 8,8 Jahren.
Der primäre Endpunkt der Studie, die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke nach 24 Wochen, wurde durch Sotatercept signifikant um 40,8 Meter verbessert. Zudem führte die Behandlung mit Sotatercept im Vergleich mit Placebo zu einer Reduktion des Auftretens von Todesfällen oder klinischen Verschlechterungsereignissen um mehr als 80 %. Der Behandlungseffekt des Biologikums gegenüber Placebo begann in Woche 10 und hielt für die Dauer der Studie an.
