Tumore des Gehirns und des Rückenmarks zählen zur Gruppe der primären Tumore des Zentralnervensystems (ZNS). Sie entstehen direkt aus Nervenstütz- oder Nervenzellen des Gehirns oder Rückenmarks. Primäre ZNS-Tumore sind generell selten, sie sind jedoch nach der Leukämie die zweithäufigste Krebserkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Auf 100.000 Kinder kommen zwei bis drei Neuerkrankungen pro Jahr.
Gliome bei Kindern
Die größte Untergruppe der kindlichen ZNS-Tumore sind die niedriggradigen malignen Gliome (pediatric low grade glioma, pLGG) mit einem Anteil von 40 bis 50 %. In der Regel wird der Tumor operativ entfernt. Nur bei Tumoren, deren Lage oder infiltratives Wachstum eine vollständige Resektion nicht erlaubt, oder bei einem Rezidiv nach der Operation wird eine systemische Therapie eingesetzt.
Veränderungen im BRAF-Gen
Die Mehrheit dieser Gliome wird durch aktivierende Veränderungen im Proteinkinase-Signalweg (MAPK-Signalweg) angetrieben. BRAF-Alterationen, insbesondere BRAF-Fusionen, BRAF-Rearrangements sowie BRAF-V600-Mutationen, gehören zu den dominierenden molekularen Treibern. Diese Veränderungen führen zu einer dauerhaften Aktivierung des Signalwegs und fördern Zellproliferation und Zellüberleben.
Zielgerichteter Kinasehemmer Tovorafenib
Tovorafenib ist ein selektiver Typ-II-RAF-Kinasehemmer, der in das zentrale Nervensystem eindringen kann, und der erste zugelassene Vertreter dieser Substanzklasse. Der Wirkstoff bindet an die inaktive Konformation der RAF-Kinase und hemmt den MAPK-Signalweg sowohl bei Tumoren mit BRAF-V600-Mutationen als auch bei solchen mit BRAF-Fusionen und -Rearrangements. Für Kinder mit BRAF-V600-mutiertem pLGG stehen bereits zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung (Dabrafenib in Kombination mit Trametinib), für Patient:innen mit BRAF-Fusionen oder -Rearrangements gab es bislang jedoch keine zugelassene zielgerichtete Monotherapie.
Zulassung unter besonderen Bedingungen
Ojemda® ist die erste zugelassene Monotherapie, die BRAF-Fusionen/Rearrangements und BRAF-V600-Mutationen adressiert, und stellt damit für krebskranke Kinder ab einem Alter von sechs Monaten nach Versagen einer oder mehrerer systemischer Therapien eine Behandlungsoption dar. Das Medikament hat eine vorläufige Zulassung bei einem ungedeckten medizinischen Bedarf, das Unternehmen muss weitere Daten nachliefern.
Ojemda®
Wirkstoff
Selektiver Typ-II-RAF-Kinaseinhibitor; antineoplastisch
Darreichungsform: schnell freisetzende Tablette oder Pulver zur Herstellung einer Suspension
Indikation:
Monotherapie bei pädiatrischem niedrig-gradig
malignem Gliom mit BRAF-Fusion/-Umlagerung
oder BRAF-V600-Mutation nach mind. einer
systemischen Therapie
Dosierung
Kinder ab 6 Monaten: 380 mg/m2 nach KOF
einmal wöchentlich, MD 600 mg.
Dosisanpassung bei Auftreten schwerer NW,
keine Daten bei Kindern < 6 Monaten.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen nach Rekonstitution. Gabe über
Sonde möglich. genaue Zubereitung, Dosierung
und Anwendung erklären
Warnhinweise
Patienten auf Blutungen überwachen.
Direkte UV-Strahlung vermeiden.
Kontrollen: Wachstum, Leber
Wechselwirkungen
Nicht empfohlen:
Starke/moderate CYP 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder CYP 2C8-Induktoren (z. B. Carbamazepin),
hormonelle Kontrazeptiva (Wirkungsminderung).
Besondere Vorsicht:
Sensitive CYP 3A-Substrate (z. B. Tacrolimus).
Vorsicht:
Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer (erhöhtes Blutungsrisiko).
Schwangerschaft und Stillzeit
Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung in der Schwangerschaft. Bis 2 Wochen nach Therapieende nicht
stillen. Wirksame Kontrazeption (Barrieremethode)
für bis zu 4 Wochen nach Therapieende empfohlen.
Nebenwirkungen
Infektionen, Anämie, (intratumorale) Blutungen,
verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Magen/Darm, Hautreaktionen (Lichtempfindlichkeit, Ausschlag), Wachstumsverzögerung, Fatigue, Labor (Elektrolyt-
verschiebungen, Leberenzymanstieg, CPK erhöht).
Orale Einnahme
Ojemda® steht als Tablette oder als Suspension zur Verfügung. Die empfohlene Dosis wird anhand der Körperoberfläche berechnet und einmal wöchentlich oral verabreicht.
Bei Erbrechen unmittelbar nach der Gabe des Arzneimittels sollte die Einnahme der Dosis wiederholt werden. Zur Kontrolle von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.
Sehr häufig Blutungen
Intratumorale Blutungen und hämorrhagische Ereignisse wurden sehr häufig berichtet, daher sollten Patient:innen und Betreuungspersonen über das Risiko einer möglichen Blutung während der Behandlung Bescheid wissen. Das Risiko erhöht sich zudem bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern.
Weitere Warnhinweise beziehen sich auf eine verringerte Wachstumsgeschwindigkeit, auf leberbezogene Ereignisse und auf Hauttoxizität. Patient:innen und Betreuungspersonen sollen über das Risiko von Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit während der Behandlung aufgeklärt werden. Ein Schutz gegen UV-Strahlung ist nötig, etwa Sonnenschutzmittel (LSF ≥ 50), Sonnenbrille und/oder Schutzkleidung.
Tovorafenib ist ein CYP 3A-Induktor, der zur Unwirksamkeit von CYP 3A-Substraten wie hormonellen Kontrazeptiva oder Tacrolimus führen kann. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden. Das gilt auch für die gleichzeitige Anwendung von Ojemda® mit einem starken oder moderaten CYP 2C8-Inhibitor (vermehrt Nebenwirkungen) oder CYP 2C8-Induktor, der die Wirksamkeit des neuen Arzneistoffs gefährdet.
Veränderte Haarfarbe
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Veränderungen der Haarfarbe, erhöhte Werte der Kreatinphosphokinase, Müdigkeit, Anämie, Erbrechen, niedrige Phosphat-Spiegel, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Wachstumsverzögerung und trockene Haut.
Zulassungsstudie
Die Zulassung basiert auf einer unkontrollierten, Open-Label-Phase-II-Studie (FIREFLY-1) mit 76 vortherapierten Patient:innen zwischen 2 und 21 Jahren. Kein Kind erreichte ein komplettes Ansprechen im Sinne eines Verschwindens des Tumors und ohne neue Läsionen. 29 Kinder erreichten ein Teilansprechen (mindestens 50 % Verkleinerung des Tumors und keine neuen Läsionen) bei weiteren elf Behandelten schrumpfte der Tumor um 25 bis 49 % ohne neue Läsionen.
Damit sprach etwas mehr als jedes zweite behandelte Kind – im Schnitt über 18 Monate – auf die Therapie an.
Verwendete Grundlagen
• Austria Codex Fachinformation Ojemda®
• Europäischer Beurteilungsbericht zu Ojemda®
