ÖAZ

Mag. pharm. Dr

Stefan
Safer

31. August 2026

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In der Onkologie wurde lange Zeit mit „Kanonen auf Spatzen geschossen“, die klassischen
Zytostatika dominierten die Behandlungsschemata. Mittlerweile ist die Präzisionsmedizin in der Onkologie aber ein zentraler Bestandteil einer adäquaten Therapie. Welche Vorteile Immuntherapie und Co. bringen und was noch zu erwarten ist – ein Über- und Ausblick.

Klassische Zytostatika greifen überwiegend Prozesse an, die für die Zellteilung erforderlich sind. Deshalb werden neben Tumorzellen insbesondere schnell proliferierende gesunde Gewebe wie Knochenmark, Haarfollikel und Schleimhäute geschädigt. Die klassische onkologische Therapie bringt daher auch oft die weitgehend bekannten Nebenwirkungen wie Haarausfall, Magen-Darm-Störungen wie Diarrhoe und Erbrechen, Haut- und Schleimhauterkrankungen wie Mukositis und Stomatitis und Störungen in der Hämatopoese mit sich. Obgleich die Tumortherapie mit den klassischen Zytostatika immer noch ein wichtiger Eckpfeiler einer erfolgreichen Behandlung ist, haben sich zielgerichtete Therapien (engl. „targeted therapies“) in den vergangenen Jahrzehnten bei vielen Tumorentitäten als etablierte Therapieoptionen durchgesetzt. Mit einer „targeted therapy“ können definierte molekulare Strukturen oder Signalwege gezielt und präzise beeinflusst werden, welche das Wachstum, die Zellteilung und die Metastasierung von Tumorzellen maßgeblich mitbestimmen. Zur zielgerichteten Krebstherapie zählt man hauptsächlich monoklonale Antikörper und die sogenannten „small molecules“. In der Onkologie eingesetzte Antikörper können bestimmte Oberflächenantigene auf den Tumorzellen aufspüren und diese beispielsweise für die körpereigene Immunabwehr zugänglich machen (die sogenannte „Immuntherapie“). Kleinere Moleküle („small molecules“) können aufgrund ihrer Größe häufig intrazelluläre Zielstrukturen erreichen und beispielsweise Kinasen oder andere für das Tumorwachstum relevante Proteine hemmen.

Da diese Therapien meist einen sehr bestimmten Wirkmechanismus aufweisen, wird meist vor Therapiestart mittels Biomarker-Testungen geprüft, ob und für welche spezifische Therapie jeder/ jede Patient:in individuell infrage kommt.¹

Der gezielte Einsatz des eigenen Immunsystems

Im Laufe der letzten Jahre erlangte die Krebsimmuntherapie zunehmend an Bedeutung (Überblick siehe Tabelle). Am häufigsten werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt. Deren Entwicklung ging die Erkenntnis voraus, dass der Tumor „lernt“, dem körpereigenen Immunsystem zu entkommen. Immun-Checkpoints sind im Körper grundsätzlich so etwas wie physiologische Bremsen des Immunsystems. Wenn wir diese Bremsen nicht hätten, wäre unser Immunsystem ständig hyperaktiv und es käme zur Entstehung von diversen Autoimmun-Erkrankungen. Tumore können sich der Immunüberwachung unter anderem entziehen, indem sie immunsuppressive Signalwege aktivieren. Ein Beispiel ist die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen oder Tumor-assoziierten Immunzellen, die über die Bindung an PD-1 auf T-Zellen ein inhibitorisches Signal vermittelt und deren Funktion hemmt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren kehren diesen Mechanismus sehr spezifisch wieder um, sodass zytotoxische T-Zellen die Tumorzellen effektiver erkennen und eliminieren können. Nicht jeder Tumor spricht ausreichend auf eine Immuntherapie an. Dies kann unter anderem daran liegen, dass nur wenige geeignete Tumorantigene vorhanden sind, die Antigenpräsentation gestört ist, das Tumormikromilieu stark immunsuppressiv ist oder alternative Immuncheckpoints und Resistenzmechanismen eine Rolle spielen. Um die Erfolgsaussichten besser einschätzen zu können, nutzt man auch hier Biomarker-Testungen vor Therapiestart. Als wichtigste Nebenwirkungen der Immuntherapeutika sind immunvermittelte Entzündungen zu nennen, wie z. B. Pneumonitis, Kolitis, Nephritis oder Hepatitis. Sollte eine dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen in einem höheren Maße auftreten, muss die Therapie pausiert oder abgebrochen werden.^2,3

Eine weitere Form der Immuntherapie sind sogenannte bispezifische Antikörper. Sie binden gleichzeitig an Tumorzellen und T-Zellen und bringen beide Zelltypen in direkten Kontakt, wodurch die T-Zellen gezielt zur Zerstörung der Tumorzellen aktiviert werden. Bispezifische Antikörper haben sich bereits als fester Bestandteil der Therapie hämatologischer Neoplasien etabliert. Bei der Behandlung solider Tumore steht ihre klinische Anwendung hingegen noch am Anfang; hier können sie beispielsweise auch für eine Blockade zweier verschiedener Tumorsignalpfade oder eine duale Immun-Checkpoint-Inhibition eingesetzt werden.⁴

Therapie mit veränderten körpereigenen Lymphozyten – die CAR-T-Zell-Therapie

Da Immun-Checkpoint-Inhibitoren die T-Zellen nicht direkt aktivieren, sondern nur die „Bremse“ lösen, müssen die T-Zellen den Tumor selbst erkennen. Dies erfolgt in der Regel durch eine Antigenerkennung über den sogenannten MHC („Major Histocompatibility Complex“), welcher auf der Tumorzelle präsentiert wird. Da Tumore mit der Zeit dazu tendieren, weniger MHC zu bilden, können sie sich dem Angriff der T-Zellen entziehen. Ganz anders funktioniert dies bei der CAR-T-Zell-Therapie. Dabei werden patienteneigene T-Lymphozyten genetisch so verändert, dass sie einen sogenannten „chimären Antigenrezeptor“ (CAR) exprimieren. Durch diesen künstlichen Rezeptor können die T-Zellen Tumorzellen direkt erkennen, ohne dass der Umweg über den MHC notwendig ist. Der Herstellungsprozess von CAR-T-Zellen ist aufwendig (siehe Abbildung 1, unten). Zunächst werden dem/der Patient:in mittels Leukapherese körpereigene T-Lymphozyten entnommen. Diese werden anschließend im Labor gentechnisch so verändert, dass sie den chimären Antigenrezeptor exprimieren, und danach stark vermehrt. Vor der Reinfusion der CAR-T-Zellen erhalten die Patient:innen eine lymphodepletierende Chemotherapie. Diese reduziert die Zahl der körpereigenen Lymphozyten und schafft günstige Bedingungen für die Expansion und Wirksamkeit der infundierten CAR-T-Zellen. Anschließend werden die CAR-T-Zellen reinfundiert, sodass sie gezielt Tumorzellen erkennen und eliminieren können. Da durch diese Therapie auch nicht veränderte T-Zellen aktiviert werden, wird auch die körpereigene Immunantwort verstärkt. Zudem bleiben CAR-T-Zellen durch Vermehrung über lange Zeit erhalten und werden daher oft als „living drug“ bezeichnet. Eingesetzt werden CAR-T-Zell-Therapien bei hämatologischen Erkrankungen, hier konnten recht bemerkenswerte Ergebnisse erzielt werden. Bei vorbehandelten, erwachsenen Patient:innen mit Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) lagen die Remissionsraten beispielsweise bei bis zu 90 %. Der Einsatz bei soliden Tumoren gestaltet sich aus mehreren Gründen noch sehr schwierig, allerdings wird auch in diese Richtung immer weiter geforscht. Wichtige Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie sind unter anderem das gefürchtete „Cytokine-release-Syndrome“ (CRS) und sogenannte ICANs, „immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome“. Das CRS kann mit unspezifischen Symptomen wie Fieber, Kopfschmerzen und Myalgie beginnen und unbehandelt zu Schock und Multiorganversagen führen. Die ICANs zeigen sich in neurologischen Ausfällen (reduzierte Aufmerksamkeit, Sprachschwierigkeiten, Lethargie, Verwirrung, Tremor etc.) und können in schweren Fällen zu Krampfanfällen, erhöhtem Hirndruck und Hirnödemen führen.^5,6,7

Tumorvakzine – der Stein der Weisen?

Neben den Checkpoint-Inhibitoren, den bispezifischen Antikörpern und der CAR-T-Zell-Therapie gehören personalisierte Tumorvakzine zu den besonders intensiv untersuchten neuen Ansätzen der Immunonkologie. Im Gegensatz zu den prophylaktisch wirkenden herkömmlichen Impfungen können Tumorimpfstoffe keinen Krebs verhindern, sondern sollen vielmehr das Immunsystem darauf trainieren, bereits bestehende Tumore zu erkennen. Obwohl es mehrere Möglichkeiten gibt, solche Impfstoffe herzustellen, hat sich die seit der Corona-Pandemie bekannte mRNA-Impfung auch hier durchgesetzt. Die Herstellung läuft dabei wie folgt: Zuerst wird der Tumor des/der Patient:in biopsiert und anschließend sequenziert. Dann werden mehrere Neoantigene identifiziert und auf die mRNA übertragen. Mit diesem Antigen-Cocktail werden die Patient:innen schlussendlich geimpft, in der Hoffnung, dass eine Immunantwort erzeugt wird.^8,9

Derzeit gibt es zwei aussichtsreiche Tumorvakzine in klinischer Prüfung. In der KEYNOTE-942-Studie wurde der Impfstoffkandidat der Firma Moderna bei vollständig reseziertem Hoch-Risiko-Melanom getestet. In der bereits abgeschlossenen Phase-II-Studie mit 157 Proband:innen erhielt eine Gruppe den Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab plus die personalisierte Prüfsubstanz mRNA-1457 (mittlerweile Intismeran Autogene genannt), die Kontrollgruppe bekam nur Pembrolizumab. Der Impfstoff wurde also für jeden/jede Patient:in individuell hergestellt. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben. Die Kombination zeigte ein um 44 % geringeres Rezidiv-Risiko, ebenso reduzierte sich das Sterberisiko. Die Nebenwirkungen waren dabei gering bis moderat, die Impfung selbst zeigte keinerlei schwerwiegende Nebeneffekte. Eine Phase-III-Studie mit derselben Wirkstoffkombination ist bereits angelaufen, die Ergebnisse dürfen mit Spannung erwartet werden.

Ein weiterer aussichtsreicher Tumorimpfstoff befindet sich bei BioNTech in der Entwicklung. Momentan in Phase II, wird der Impfstoff Autogene Cevumeran in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab und Standard-Chemotherapie versus Standard-Chemotherapie allein bei reseziertem Pankreaskarzinom unter die Lupe genommen. Fokus liegt auch hier wieder auf einer Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und dem Sicherheitsprofil des Wirkstoffs. In einer bereits abgeschlossenen Phase-I-Studie an 16 Patient:innen zeigten sich erste positive Ergebnisse. Die Hälfte der Patient:innen entwickelte eine robuste Neoantigen-spezifische T-Zell-Antwort, welche bis zu zwei Jahre weiter bestand; auch das Rezidiv-Risiko war in dieser Gruppe signifikant geringer. Zudem konnte eindrucksvoll bewiesen werden, dass eine personalisierte Impfstoffherstellung innerhalb knapp neun Wochen durchführbar ist.¹⁰

Zwei Probleme werden von beiden Herstellern adressiert. Zum einen scheint es so, dass die Vakzine am besten in Kombination mit einer Immuntherapie wirken. Der eingesetzte Immun-Checkpoint-Inhibitor macht die Erkennung des Tumors für die durch die Impfung aktivierten T-Zellen offenbar leichter. Zum zweiten muss jeder Impfstoff an den/die jeweilige/n Patient:in angepasst werden, was mit einem gewissen Aufwand und höheren Kosten verbunden ist. BioNTech entwickelt daher zudem Impfstoffe, die auf häufig vorkommende Tumorantigene bestimmter Tumorentitäten abzielen und dadurch für eine breite Patientenpopulation geeignet sind. Im Gegensatz zu personalisierten Neoantigen-Impfstoffen handelt es sich dabei um standardisierte „Ready-to-use“-Krebsimpfstoffe.

Bis zur Marktreife der mRNA-Tumorvakzine wird es also noch etwas dauern; dennoch stellt diese Technologie einen Fortschritt in der personalisierten Krebstherapie dar.^11,12,13

Quellen