Sevabertinib

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) 

NSCLC machen etwa 75 % aller Bronchialkarzinome aus und nehmen ihren Ausgang von Epithelzellen. Bezüglich der Therapie ist die zugrundeliegende Molekularbiologie des Tumors entscheidend. Obwohl die Entstehung des NSCLC in den meisten Fällen auf Zigarettenrauchen zurückgeführt wird, kann es auch bei Menschen auftreten, die nie geraucht haben. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Stadium IA noch bei ca. 68 % und fällt bei Stadium IV auf unter 10 %. HER2-Mutationen treten bei NSCLC in ca. 2–4 % auf, betroffen sind meist Frauen und Nichtraucher:innen.

Tyrosinkinasen

Tyrosinkinasen (TK) bilden eine äußerst vielfältige Enzymfamilie, deren Aufgabe darin besteht, durch Übertragung von Phosphat auf die Hydroxy-gruppe von Tyrosin eines Zielproteins oder Enzyms eine Signaltransduktion auszulösen. In diesem Sinne haben sie die Funktion eines „Ein-Aus-Schalters“ für viele Zellprozesse. Mutationen von TK, wie sie beispielsweise bei HER2 auftreten, können dazu führen, dass besonders aggressive Tumore entstehen. Erst seit der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern oder spezifischen „small molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind HER2-positive Tumore therapeutisch zugänglich.  

Sevabertinib

Sevabertinib ist ein reversibler TKI und führte bei Patient:innen mit HER2-mutiertem NSCLC zu einer deutlichen Tumorreduktion. 209 Patient:innen nahmen in der offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie SOHO-01 teil. Die Proband:innen erhielten zweimal täglich 20 mg Sevabertinib. In der Gruppe der Patient:innen, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten, wurde ein objektives Ansprechen bei 71 % beobachtet, die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate. Bei Patient:innen, die zuvor keine HER2-gezielte Therapie erhalten hatten, betrug die Ansprechrate 64 % und die mediane Ansprechdauer 9,2 Monate. Eine Vorbehandlung mit HER2-gezielter Therapie hingegen verringerte sowohl die Ansprechrate (auf 38 %) als auch die Ansprechdauer (8,5 Monate). Therapiebedingte Nebenwirkungen traten bei 31 % der Patient:innen auf. Die häufigste Toxizität war eine Diarrhoe, die bei 84–91 % der Patient:innen auftrat. Schwere Diarrhoe (Grad 3 oder höher) wurde kohortenabhängig bei 5–23 % der Patient:innen beobachtet, im Gesamtkollektiv bei etwa 14 %. Nur 3 % der Patient:innen mussten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, allerdings in keinem Fall wegen einer Diarrhoe. 

Im Mai 2025 wurde für Sevabertinib von der FDA auf Grund der vielversprechenden Antitumoraktivität der „Priority Review“-Status gewährt. 

Quelle

Le X, et al.: Sevabertinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511065