Es wird angenommen, dass die schmerzlindernde Wirkung zu einem wesentlichen Teil im Gehirn und im Rückenmark entsteht und vor allem auf den Metaboliten AM404 zurückzuführen ist. Dieser entfaltet seine Wirkung vermutlich über die Bindung an Cannabinoidrezeptoren oder TRPV1-Kanäle in den Neuronen des ZNS.
Forscher:innen konnten nun zeigen, dass Paracetamol in der Leber zu 4-Aminophenol metabolisiert wird und dann in periphere Gewebe gelangt.
Hemmung schmerzspezifischer Natriumkanäle
Mit massenspektrometrischen Verfahren konnten die Forscher:innen weiters darstellen, dass die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) auch in den peripheren sensorischen Ganglien die Bildung von AM404 katalysiert. AM404 hemmt die neuronale Erregbarkeit in trigeminalen und spinalen sensorischen Neuronen konzentrations- und zeitabhängig, wobei die Zielstrukturen vor allem die Natriumkanäle NaV1.7 und NaV1.8 sind. AM404 zeigt typische Eigenschaften eines Lokalanästhetikums (LA). Sind die LA-Bindungsstellen mutiert, wird die hemmende Wirkung von AM404 vollständig aufgehoben.
Die Studie liefert überzeugende Hinweise darauf, dass der bekannte aktive Metabolit von Paracetamol, AM404, außerhalb des ZNS gebildet wird und dort durch eine direkte und selektive Hemmung schmerzspezifischer Natriumkanäle wirkt. Dieser Mechanismus ähnelt dem von Lokalanästhetika, zeigt jedoch eine deutlich höhere Selektivität. AM404 könnte somit als peripher wirkendes, schmerzselektives Analgetikum von Bedeutung sein – möglicherweise mit einem geringeren Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen.
Quelle
Maatuf Y, et al.: The analgesic paracetamol metabolite AM404 acts peripherally to directly inhibit sodium channels. Proc Natl Acad Sci U.S.A 2025; 122(23): e2413811122
