Chronische Hepatitis B nun besser behandelbar: Sebivo®

Mag. pharm. Dr. Alfred Klement

Unter den 6 bekannten Virushepatitiden (A bis F) nimmt die Hepatitis B eine Sonderstellung ein. Es exis­tiert zwar schon seit Jahren eine Schutzimpfung gegen HBV, dennoch treten pro Jahr europaweit immer noch 1 Million Infektionsfälle auf, von denen (siehe Grafik):
80.000 bis 100.000 chronifizieren (Hepatitis B Virus-Träger),
19.000 eine Zirrhose entwickeln und
rund 5.000 als »Leberkrebs« enden.

Laut WHO beträgt die durchschnittliche Inzidenz von Hepatitis B-Infektionen in der Bevölkerung 115 Fälle pro 100.000 Einwohner. Zum Vergleich:
in Westeuropa beträgt die Inzidenz 29,
in Osteuropa und im östlichen Mittelmeerraum 523!

Der Trägerstatus bleibt dauerhaft, denn durch die Integration der viralen DNA in das Genom des Hepatozyten persistiert das Hepatitis B-Virus in der befallenen Zelle. Es kann therapeutisch nicht mehr eradiziert, sondern nur in seiner Replika­tion unterdrückt wer­­­den (siehe dazu ÖAZ Nr. 3/2007, Seite 111: Bara­clu­de®). Man kennt zwei immunulogische Verlaufsformen der chronischen Hepatitis B:

Bei der klinisch asymptomatischen Form reagiert der Körper weitgehend tolerant auf das Virus, seine Reproduktionsrate bleibt niedrig und die Leberzellen weitgehend intakt. Man erkennt den ­Zustand nur am HbsAg-Trägerstatus.
Bei der chronisch-aktiven Hepatitis hingegen vermehrt sich das Virus massiv, schädigt die Hepatozyten dementsprechend und erhöht das Zirrhoserisiko um 30 bis 40%.

Im Mittelpunkt der Behandlung der chronischen Hepatitis B steht deswegen die dauerhafte Unterdrückung der Virusreplikation zur Verhinderung – oder sogar Rückbildung – von Leberzellentzündung und Fibrosierung.

Natürlicher Verlauf einer chronischen Hepatitis B über einen Zeitraum von 30 bis 50 Jahren

Kurzprofil Sebivo®

»Telbivudin« ist ein oral anwendbares Nukleosidanalogon, welches selektiv und potent die Hepatitis B Virus-Vermehrung stoppt.
Sebivo® kommt bei der chronischen Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung und Zeichen der Virusvermehrung mit einer Standarddosis 1 Filmtablette täglich mit/ohne Nahrung zum Einsatz.
Sebivo® zeigt dabei größere antivirale Effektivität als »Lamivudin« bzw. »Adefovir«. Die Versagerquote und Mutationshäufigkeit unter Sebivo® war bisher niedriger als unter Vergleichpräparaten.
Das Wechselwirkungsrisiko ist marginal und die Nebenwirkungen sind tolerierbar. Die Therapiedauer und Anwendbarkeit von Sebivo® bei bestehender Resistenz gegen »Lamivudin« und »Adefovir« ist derzeit noch unklar.

Behandlungsmöglichkeiten
Derzeit sind in Europa 4 Medikamente gegen chronische Hepatitis B zugelassen:
Der rekombinante Immunmodulator alfa-Interferon ist nur parenteral verfügbar und zeigt ein vielfältiges Nebenwirkungsspektrum. Die Hbe-Serokonversionsrate liegt bei etwa 25%.
»Adefovir« (Hepsera®-Tabl.), »Lamivudin« (Zeffix®-Filmtabl.) und »Entecavir« (Baraclude®-Filmtabl.) sind Nukleosid-/Nukleotid-Analoga.

Unter »Adefovir« (cave Nephrotoxizität!) und »Lamivudin« tritt bald eine Resistenz auf, »Entecavir« kann wiederum die Nierenleistung verschlechtern.

Die unbefriedigende Langzeitbehandlung der chronischen Hepatitis B macht verständlich, warum so großes Interesse an neuen Behandlungsoptionen besteht.

»Telbivudin« (Sebivo®-Filmtabletten)
Sebivo® 600 mg-Filmtabletten kamen im Juni 2007 auf den Markt, kosten in der Monatspackung zu 28 Stück 736,80 Euro (AVP) und befinden sich derzeit in der »Red-box«.

Chemie und Wirkungsweise
»Telbivudin« – ein Nukleosidanalogon – besitzt drei Chiralitätszentren, wird aber in enantiomerenreiner Form als unverändertes L-Enantiomer des natürlich vorkommenden Nukleosids D-Thymidin eingesetzt.

Die Aktivierung von »Telbivudin« zum wirksamen nukleosidischen Triphosphat erfolgt durch zelluläre Nukleosid-Kinasen. »Telbivudin-triphosphat« hemmt spezifisch und kompetitiv die HBV-DNA-Polymerase und induziert während der Replikation einen Kettenabbruch. Zum Unterschied von »Lamivudin« hemmt »Telbivudin« bevorzugt die PLUS-Strangsynthese durch die DNA-Polymerase und nicht die MINUS-Strangsynthese (reverse Transkription), wie die bisherigen Nukleosidanaloga. Die klinischen Konsequenzen sind derzeit noch nicht geklärt.

Pharmakokinetik und Dosierung
Die Kinetik von »Telbivudin« wird durch ein Cmax von 3 Std., geringe Proteinbindung (3 bis 5%) und eine hepatozelluläre Halbwertszeit von 14 Std. charakterisiert, während die Bioverfügbarkeit nur geschätzt werden kann (42%). Mangels Metabolisierung von »Telbivudin« sind Wechselwirkungen nicht zu erwarten, aber ­wegen der renalen Ausscheidung spielen der Nierenstatus und Medikamente, die ihn beeinflussen, eine Rolle (Aminoglykoside, Schleifendiuretika). Nahrungsmittel haben auf die Kinetik von »Telbivudin« übrigens keinen Einfluss.

Dosierung: Eine Filmtablette zu 600 mg täglich mit/ohne Nahrung. Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem virologischen Befund und soll bis zur Serokonversion von HbeAg oder HbsAg bzw. bis zum Verlust der Wirkung weiter geführt werden.

Indikation: chronische Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung und nachweislicher Virusreplikation, erhöhten Leber-Enzymwerten (GPT) und aktiven Entzündungs- und/oder Fibrosezeichen.

Die große doppelblinde, randomisierte, klinische Zulassungsstudie GLOBE verglich Sebivo® 600 mg mit »Lamivudin« 100 mg, jeweils 1x täglich, über einen Zeitraum von 2 Jahren. Zentrales Ergebnis: stärkere antivirale Wirksamkeit von Sebivo® bei einer signifikant geringeren Resistenzrate und einem mit »Lamivudin« vergleichbaren Sicherheitsprofil. Erste Auswertungen der Langzeitergebnisse weisen darauf hin, dass unter Sebivo® bei HbeAg-positiven und
-negativen Patienten höhere Responderraten hinsichtlich aller Schlüsselparameter erzielt wurden (siehe Tabelle auf S. 743).

Sicherheit
Unter den häufigeren Nebenwirkungen fanden sich in der GLOBE-Study
14% respiratorische Infekte in den oberen Atemwegen,
12% Müdigkeit und Krankheitsgefühl und
10% Beschwerden im Gastrointestinaltrakts.

Nur 15% der Patienten in der Schlüsselstudie waren Kaukasier. Da sie im Vergleich zu Asiaten von den Nebenwirkungen deutlich stärker betroffen waren, wird derzeit die Sachlage im Rahmen einer eigenen Studie detailliert überprüft.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachinformation Sebivo®
A Ruiz-Sancho et al. »Telbivudin: a new option for the treatment of Chronic ­Hepatitis B« Expert Opin Biol Ther 7 (5) : 751–761 (2007)
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Sebivo® (http://www.emea.eu.int)

Vorgestellte Präparate 2007:

Avaglim® Rosiglitazon + Glimepirid
Baraclude® Entecavir
Byetta® Exenatide
Champix® Vareniclin
Competact® Pioglitazon+Metformin
Elaprase® Idursulfase
Exjade® Deferasirox
Grazax® Phleum Pratense-Extrakt
Januvia® Sitagliptin
Lucentis® Ranibizumab
Orencia® Abatacept
Prezista® Darunavir
Solaraze® Diclofenac
Sprycel® Dasatinib
Sutent® Sunitinib

Kassenzugehörigkeiten Stand 1.8.2007:
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Aktueller geänderter Kassenstatus: farblose Zeile