In dieser Rubrik werden innovative Wirkstoffe vorgestellt, die sich noch in der Pipeline befinden, aber in absehbarer Zeit bei uns auf den Markt kommen werden.

Lestaurtinib
CEP-701, KT-701

Anwendung:
Zytostatikum, Antipsoriatikum

Nomenklatur:
9(S),12(R)-Epoxy-10(S)-hydroxy-10-(hydroxymethyl)-9-methyl-2,3,9,10,11,12-hexahydrodiindolo[1,2,3,-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on

Wachstumsfaktoren stimulieren Proliferation, Migration, Differenzierung von Zellen und bewirken letztlich deren Überleben, wobei sie durch Interaktion mit spezifischen Rezeptoren ihre Wirkung entfalten. Eingriffe in dieses System bieten sich konsequenterweise zur Bekämpfung von Krebs an. Die Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind ­eine Untergruppe von Wachstumsfaktor-Rezeptoren, die bekanntlich bereits erfolgreich als Ziel zur Krebstherapie blockiert wurden. Zum Beispiel beruht der Wirkungsmechanismus von Trastuzumab (Herceptin®) auf Hemmung der Tyrosinkinase HER-2 und wird daher bei Brustkrebs mit HER-2-Überexpression eingesetzt. Ein anderes Beispiel für einen erfolgreichen ­Tyrosinkinase-Hemmer ist Imatinib (Glivec®), eingesetzt zur Therapie von chronisch myeloischer Leukämie (CML). Die Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind an die Zellmembran gebundene Rezeptoren, die extrazellulär eine ligandenbindende Domäne und intrazellulär eine katalytische Domäne mit Tyrosinkinase-Aktivität aufweisen. In nicht proliferierenden Zellen liegen die Rezeptoren in nicht phosphorylierter, monomerer Form vor. Nach Bindung eines Liganden erfolgt eine Aktivierung via Dimerisierung oder Oligomerisierung und anschließender Autophosphorylierung. Liegt eine entartete Zelle vor, kommt es zum Zusammenbruch regulierender Effekte und es resultiert eine hoch gesteigerte Rezeptoraktivität und somit Tumorigenese.

Dies passiert auch bei FLT3-abhängiger akuter myeloider Leukämie (AML). FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) wird besonders in hämatopoetischen Stammzellen exprimiert und unter normalen Umständen werden durch dessen Liganden (freigesetzt durch bestimmte Knochenmarkszellen) Myelo­blasten anregt zu differenzieren und weiße Blutkörperchen zu bilden. Bei AML ist genau diese Differenzierung blockiert und die Zellen proliferieren unkontrolliert. Interessanterweise wird das bereits erwähnte FLT3 ­Enzym in 90 Prozent der Fälle exprimiert und in nahezu allen Fällen werden auch FLT3-Liganden produziert. Lestaurtinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit FLT3-Selektivität. Aktuell werden Patienten für drei klinische Studien rekrutiert. Derzeit laufen noch eine Phase I Studie am National Cancer Institute (NCI) mit dem Ziel Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Kindern mit wiederkeh­renden oder refraktären Neuro­blastomen zu ermitteln. Weiters laufen noch zwei Phase II-Studien bei AML-Patienten und bei Patienten mit besonders schwerer Psoriasis. Die US-Gesundheitsbehörde FDA hat jedenfalls Lestaurtinib zur Behandlung von akuter Leukämie »Orphan Drug Status« verliehen. Durch den »Orphan Drug Status« zur Behandlung seltener Krankheiten mit weniger als jährlich 200.000 auftretenden Fällen in den USA, wird dem Unternehmen im Fall der Zulassung des Medikaments für eine Periode von sieben Jahren eine diesbezügliche Marktexklusivität gewährt.

Hersteller: Cephalon, Inc. (US); in Lizenz von Kyowa Hakko Kogyo, Ltd.

Quellen: Drugs of the Future 2007, 32(3), 215-222; www.medscape.com/viewarticle/ 529597.