Ein weiteres Inkretin bei
Typ 2-Diabetes: Januvia®

Mag. pharm. Dr. Alfred Klement

Alle oralen Antidiabetika gegen Diabetes mellitus Typ 2 senken zwar den Blutzuckerspiegel mehr oder weniger stark, aber um den Preis von substanzspezifischen Nachteilen. Dazu kommt bei Insulin eine aufwändige Applikationsweise, die subkutan in Abstimmung mit dem aktuellen Blutzuckerspiegel erfolgen muss, was vielen Patienten schwer fällt. Das Phänomen der zunehmenden Insulinresistenz bei gleichzeitig abnehmender pankreatischer b-Zellenfunktion ist ein weiteres ungelöstes Problem. In diesem Umfeld bieten sich nun die kürzlich eingeführten »Inkretin-aktiven« Substanzen an. Sie benutzen einen physiologischen Wirkmechanismus, der glukoseabhängig – und damit selbstlimitierend – den Blutzuckerspiegel senkt (siehe Byetta®, ÖAZ Nr. 12; Seite 551–552; Jhg. 2007).

Glukoseprofil innerhalb von 24 Stunden nach zwei Wochen Therapie

Inkretinmimetika und Inkretinabbau-Hemmer
In Byetta® sorgt das Inkretinmimetikum »Exenatide« als teilweises Analogon des physiologischen Darmhormons GLP-1 (Glukagon-Like-Peptid-1) durch seine verlängerte Halbwertszeit für eine anhaltende Blutzuckersenkung. Beim zweiten Vertreter dieser neuen Gruppe von Antidiabetika steht die Hemmung des Enzyms, das die beiden Inkretine GLP-1 und GIP (Glucose-dependent-insulotropic-Polypetid) innerhalb weniger Minuten abbaut, im Mittelpunkt. Dieses Enzym ist die Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), ein im Körper ubiquitär vorhandenes Peptid, das die Inkretine GLP-1 und GIP abbaut. Daneben spaltet es auch noch Peptide der Glukagon-Familie, Neuropeptide und Chemokine.
Zwei Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer haben Marktreife erlangt, nämlich »Sitagliptin« und »Vildagliptin«. Zum Unterschied vom Inkretinmimetikum »Exenatide« sind beide oral anwendbar. Die Zulassung von »Vildagliptin« steht noch bevor.

»Sitagliptin« (Januvia®-Filmtabletten)
Im Rahmen eines zentralen Zulassungsverfahrens erhielt MSD die EU-weite Vertriebserlaubnis für Januvia®. 28 Filmtabletten a´ 100 mg haben derzeit mit ­einem AVP von 91,85 Euro »No-box«-Status.

Chemie und Wirkweise
»Sitagliptin« enthält ein Chiralitätszentrum und kommt als (R)-Enantiomeres zum Einsatz. Die Arzneiform wurde als schnell freisetzend konzipiert.

Die Inkretinhormone GLP-1 und GIP werden pulsatil über den Tag hinweg vom Darm in die Blutbahn abgegeben. Sie sind Teil eines endogenen Systems zur Erhaltung der Glukohomöostase. Nach einer Mahlzeit setzen Darmzellen die beiden ­Inkretine vermehrt frei und regen damit die b-Zellen des Pankreas in Anwesenheit von Glukose zur verstärkten Insulinabgabe an. Gleichzeitig wird die Glukagonfreisetzung in den a-Zellen des Pankreas durch GLP-1 gebremst und die hepatische Glukoneo­genese gehemmt. Beide Effekte normalisieren nahrungsbedingte erhöhte Blutglukosespiegel. Bekanntlich reagieren Typ 2-Diabetiker auf orale Glukosezufuhr mit ­einem geringeren Inkretinhormon-Respons. Da an der postprandialen Insulinantwort von Gesunden die Inkretine zu rund 50 bis 70% beteiligt sind, führt dieses Defizit bei Diabetiker zur insuffizienten Insulinantwort. Die Aktivität beider Inkretine wird durch das abbauende Enzym DPP-4 begrenzt.
»Sitagliptin« ist ein potenter und hoch ­selektiver Inhibitor von DPP-4, der den ­enzymatischen Abbau von GLP-1 und GIP verhindert. Laut Phase I- bis III-Studien zu »Sitagliptin« konnte bei 1¥ täglche Gabe die zirkulierenden GLP-1-Spiegel um das zwei- bis dreifache angehoben werden. Als Ergebnis verbesserte sich die glykämische Kontrolle nüchtern und postprandial.

Kurzprofil Januvia®

»Sitagliptin« hemmt das Enzym Dipeptidyl-peptidase, das für den Abbau der Inkretinhormone GlP und GLP-1 verantwortlich ist. Beide Inkretine sind für die Glukosehomöostase wichtig, und beide sind bei Typ 2-Diabetes nur vermindert vorhanden.
Unter dem Einfluss von »Sitagliptin« erhöhten sich der Inkretinhormonspiegel und die Insulinfreisetzung. Als Folge fällt der postprandiale Glukoseanstieg geringer aus, und die Nüchterglukosewerte sinken ebenso wie der HbA1c-Wert.
Dazu genügt eine tägliche orale Einzeldosis von 100 mg Januvia®, unabhängig von den Mahlzeiten.
Gewichtsneutralität und fehlendes Hyperglyk­ämierisiko zählen zu den Positiva, gastrale Nebenwirkungen und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu den Negativa. Die Langzeitverträglichkeit bleibt derzeit noch offen.

Pharmakokinetik und Dosierung
Nach oraler Gabe wird »Sitagliptin« rasch resorbiert, wobei innerhalb von 1 bis 4 Std. die maximalen Plasmaspiegel erreicht werden. Hohe Bioverfügbarkeit (87%), lange Halbwertszeit (12,4 Std.)und niedrige Plasmaproteinbindung (37%) versprechen ein einfaches Handling der Substanz. Da 79% der Dosis unverändert über die Niere eliminiert wird, spielen Wechselwirkungen ebenfalls nur eine geringe Rolle. Januvia® ist wegen der hohen renalen Ausscheidungsquote bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht indiziert.

Dosierung: 100 mg »Sitagliptin« einmal täglich, wobei die Dosis von »Metformin« oder dem Glitazon beibehalten und Januvia® zusätzlich verabreicht werden soll. Januvia® kann mit/ohne Nahrung eingenommen werden. Eine vergessene Einnahme kann zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt werden, allerdings sollte daraus keine doppelte Dosis am gleichen Tag resultieren.

Indikation: zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ 2-Diabetiker in Kombination mit »Metformin« oder einem Glitazon, wenn Diät und körperliche Bewegung nicht ausreichen.

Im klinischen Studienprogramm senkte ­Januvia® sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit »Metformin« bzw. Glitazone den HbA1c-Wert signifikant und klinisch relevant. Außerdem konnte an Hand von Surrogatmarkern eine signifikante Besserung festgestellt werden. Wie in der Abbildung dargestellt, verbesserte die Kombination von Januvia® und »Metformin« das 24 Std. Glukoseprofil
gegenüber »Metformin« und Placebo.

Sicherheit
Unter Januvia® wurden Hypoglykämien nur auf Placeboniveau beobachtet, und in keiner Studie erhöhte sich das Körper­gewicht im Vergleich zum Studienbeginn. In einer 52wöchigenVergleichsstudie zwischen »Metformin« + Januvia® mit »Metformin« + Glipizid nahm die Januvia®-Gruppe sogar ø 1,5 kg ab, während die Glipizid-Gruppe ø 1,1 kg an Gewicht zunahm. Januvia® zeichnet sich durch außergewöhnlich gute Verträglichkeit aus. Die Abbruchrate unter Januvia® betrug in 9 Studien bei mehr als 2.700 Patienten nur 0,8%, unter anderen Therapien hingegen 1,5%. Über die langfristige Verträglichkeit, besonders in immunologischer Hinsicht, sind derzeit noch keine Aussagen möglich.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachinformation Januvia®
B. Gallwitz »Drugs of Today: Sitagliptin – Profile of a nove, DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes« Vol 43 (1): 13–25 (2007)
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Januvia® (http://www.emea.eu.int)

Vorgestellte Präparate 2007:

Avaglim® Rosiglitazon + Glimepirid
Baraclude® Entecavir
Byetta® Exenatide
Champix® Vareniclin
Competact® Pioglitazon+Metformin
Exjade® Deferasirox
Grazax® Phleum Pratense-Extrakt
Lucentis® Ranibizumab
Orencia® Abatacept
Prezista® Darunavir
Solaraze® Diclofenac
Sprycel® Dasatinib
Sutent® Sunitinib

Kassenzugehörigkeiten Stand 1.7.2007:
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Aktueller geänderter Kassenstatus: farblose Zeile