Invasive Mykosen und Noxafil®

Seit dem Beginn der Organtransplantationen und im Zusammenhang mit den vermehrten onkologischen Behandlungsfällen nimmt die Anzahl iatrogen verursachter schwerer Mykosen ständig zu. Dazu kommt noch die immunsuppressive Therapie bei HIV-Patienten und die für Infektionen empfänglichen, hospitalisierten, schwer erkrankten Patienten. Ihnen ist eines gemeinsam: reduzierte Abwehrfähigkeit und erhöhte Infektionsgefahr durch Bakterien, Viren und Pilze.

Bisherige Therapie
Charakteristisch für tiefe Pilzerkrankungen ist ihre Chronizität und die gering ausgeprägte Symptomatik wie Husten, Fieber, Frösteln, Nachtschweiß, Appetitmangel, Gewichtsverlust und Unwohlsein. Zu den häufigsten Auslösern zählen Candida albicans und Aspergillus spp. Bei herabgesetzter Immunität kann die Bekämpfung einer Pilzinvasion jedoch zu einem Wettlauf mit der Zeit ausarten, den man leider oft verliert.
Drei Gruppen von systemisch eingesetzten Antimykotika gibt es, die im Anschluss kurz charakterisiert werden.

Polyene
»Amphotericin« B bildete bis 1980 den Grundpfeiler der antimykotischen Therapie tiefer Mykosen. Seine Interaktion mit dem Membranbestandteil Ergosterol verändert die Austauschvorgänge der Zellen und führt letztlich zum Zelltod. Vorteilhaft ist das breite Wirkspektrum, nachteilig sind die Nierentoxizität und infusionsbedingte Nebenwirkungen bei nahezu jedem zweiten Patienten. Durch Lipidformulierungen konnte die Nierentoxizität substanziell verringert werden.
Azole
Diese Gruppe ermöglicht seit mehr als einer Dekade bei oberflächlichen wie auch tiefen Mykosen eine wirksame und verträgliche Therapie.
Imidazolvertreter sind »Ketoconazol«
und »Miconazol«. Anwendungsschwer-
punkte: Haut und Schleimhaut.
Zu den Triazolen zählen »Itraconazol« und »Fluconazol«.
Neuentwicklungen in dieser Untergruppe betreffen »Voriconazol« (Vfend®), »Posaconazol« (Noxafil®) und »Ravuconazol« (nicht zugelassen).
Über eine Hemmung der enzymatischen Demethylierung von Lanosterol kommt es zur gehäuften Bildung funktionsunfähiger und toxischer Sterole in der Zellmembran. Vorteilhaft ist das breite Wirkspektrum, nachteilig die zahlreichen Interaktionen, eine mögliche Hepatotoxizität und die Veränderungen der myokardialen Reizleitung (QTc–Verlängerung, Torsades de Pointes und Refraktärität).
Echinocandine
Die Echinocandine sind die letzte grundlegende Neuentwicklung. Es handelt sich dabei um natürliche zyklische Lipopeptide, die im Gegensatz zu den beiden anderen Gruppen an der Zellwand angreifen. »Caspofungin« (Candidas®) hemmt den enzymatischen Aufbau von Glukanen in der Zellwand der Pilze. Der verursachte Bausteinmangel führt zur osmotischen Instabilität und schließlich Zelltod. Als Vorteile gelten die vergleichsweise gute Verträglichkeit und die wesentlich geringere Toxizität als Amphotericin B. Beide werden bei schweren Candida-Mykosen wegen ihrer breiten Wirksamkeit als First-Line-Behandlung eingesetzt.
»Posaconazol« (Noxafil® Suspension z. Einn.)

Nach Durchlaufen eines zentralen Zulassungsverfahrens kam Noxafil® am 1. April 2006 in Österreich in Form einer Flasche mit 105 ml einer weißen Suspension in den Handel. Das Präparat kostet 707,05 Euro und befindet sich in der »No-box«. Ein Dosierlöffel mit 2,5/5 ml-Markierung ist beigepackt.

Chemie und Wirkweise
»Posaconazol« ist ein Triazol mit 4 Asymmetriezentren, wird aber stereospezifisch einheitlich hergestellt. Die Wasserunlöslichkeit des Wirkstoffs limitiert die Absorption über die Dissoziation. Um sie zu verbessern, greift man zur Mikronisierung.

Beispiele für pathogene Pilze 1. Opportunistische Hefepilze Candida spp. (C. albicans*, non-albicans Candida spp*) Cryptococcus (C. neoformans) andere (Trichosporon species, Blastoschizomyces species) 2. Opportunistische Schimmelpilze Aspergillus spp. (A. fumigatus*, A. terreus, A. flavus, A. niger, etc.) Fusarium spp. (F. solani, F. oxysporum und andere) Zygomyces (Rhizopus spp., Mucor, Absidia) 3. Dermatophyten Pseudallescheria bodyii Bipolaris Alternaria 4. Endemische dimorphe Schimmelpilze Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Penicillium mareffei * am meisten verbreitete Organismen

Pharmakokinetik und Dosierung
Wie bei jeder antimikrobiellen Therapie hängt der Erfolg von der erzielten Wirkstoffkonzentration am Wirkort und damit von der Kinetik ab. Nach oraler Anwendung von »Posaconazol« werden maximale Plasmakonzentrationen im Mittel nach 5 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Nüchterneinnahme steigt die AUC bei Einnahme mit fettfreier Nahrung oder einem Nahrungsergänzungsmittel mit 14 g Fett um den Faktor 2,6. Stark fetthaltige Nahrung (~ 50g Fett) erhöht den Faktor sogar auf 4! Über 98% des Wirkstoffes sind an Plasmaproteine gebunden. Als mittlere Eliminationshalbwertszeit werden 35 Std. (20 bis 66 Std.) angegeben, wobei die Ausscheidung zu rund 66% über den Faeces erfolgt (renal 14%). »Posaconazol« hemmt nur das Cytochrom P 3A4-Isoenzym und sollte deshalb weniger Wechselwirkungen als andere Azole aufweisen
Dosierung: 2x täglich 10 ml (400 mg) zu den Mahlzeiten oder mit einem entsprechenden Nahrungsergänzungsmittel. Für Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzung zu sich nehmen können, gilt eine Einnahme-Empfehlung von 4x täglich 5ml (200mg) Suspension.
Indikation: Noxafil® dient als Breitband-Antimykotikum bei invasiver Aspergillose, Fusariose und anderen, seltenen invasiven Pilzerkrankungen. Die Zulassung erstreckt sich auf Resistenzen gegen Amphotericin B und anderen Azolen, bzw. auf Unverträglichkeitserscheinungen mit diesen.
In der vorliegenden Zulassungsstudie demonstrierte Noxafil® bei schwerkranken Patienten mit refraktären invasiven Mykosen hohe Responderraten (siehe Beispiel Aspergillus-Species in der Grafik).
Bis zum Vorliegen prospektiver, randomisierter und kontrollierter Studien ist der Vergleich jedoch mit Vorsicht zu interpretieren.

Kurzprofil Noxafil® »Posaconazol« ist ein neues Antimykotikum aus der Azolgruppe, das vorerst nur bei schweren, therapierefraktären invasiven Pilzerkrankungen zum Einsatz kommt. n Noxafil® liegt als oral einzunehmende Suspension vor, von der 2x täglich jeweils 400 mg (10 ml) appliziert werden. Dabei ist die begleitende Nahrungsaufnahme – möglichst fettreich – von Bedeutung, damit ausreichende Absorption und entsprechende Serumkonzentrationen erreicht werden. Als Breitbandantimykotikum deckt es u. a. Aspergillus und einige seltenere Schimmelpilzarten ab, die schon gegen die meisten Antimykotika resistent sind. Als Vorteil kann das zu anderen Azolen vergleichsweise enge Interaktionsspektrum, beschränkt auf CYP 3A4, gelten. Fieber und gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, aber nicht schwerwiegend. Noxafil® darf nicht mit Ergotalkaloiden, CYP 3A4-Substraten und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zum Einsatz kommen.

Sicherheit
Die Sicherheitsdaten beruhen derzeit auf 428 Patienten mit invasiven Mykosen, die meist 3 Monate lang mit 800 mg »Posaconazol« behandelt wurden. Als häufigste Nebenwirkungen traten Fieber (36%), Übelkeit, Durchfall, Bauchbeschwerden (23 bis 29%) und Kopfschmerzen (26%) auf. Nur 8% der schweren Nebenwirkungen waren behandlungsbezogen.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachinformation Noxafil®
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Noxafil® (http://www.emea.eu.int )
Christine C. Chiou et al. «New drugs and novel targets for treatment of invasive fungal infections in patients with cancer» The Oncologist 2000 ; 5 : 120 – 135

Vorgestellte Präparate 2006
Aptivus® Tipranavir 2
Topamax® Topiramat 1
Inegy® Simvastatin+Ezetimib 3
Revatio® Sildenafil 8
Xolair® Omalizunab 4
Kepivance® Palifermin 5
Procoralan® Ivabadrin 6
Xyrem® Natriumoxybat 7

Kassenzugehörigkeiten Stand 1.3.2006:
No-Box Red-Box Yellow-Box Green-Box
Aktueller geänderter Kassenstatus: farblose Zeile