Schützt vor Kataplexie: Xyrem®

Die griechische Bezeichnung »Kataplexie« beschreibt ein plötzliches Niederstürzen, bedingt durch einen momentanen, weniger als 2 Minuten dauernden Tonusverlust der Muskulatur, der von bloßer Muskelschwäche bis zur totalen Atonie reichen kann. Fast immer hängt dabei das Kiefer herab, die Kopfhaltung ist geneigt und die Knie sind leicht gebeugt. Positive Emotionen wie Lachen lösen 90% der Sturzanfälle aus. Die meisten Patienten erleiden pro Tag 1 bis 4 solcher Anfälle, wobei mehr als 4 Kataplexien nur 5% der Patienten aufweisen. Atmung und Bewusstsein bleiben unbeeinflusst.

Kataplexie als Folge von Narkolepsie
Narkolepsie bedingt zwanghafte Schlafanfälle am Tag, die als Folge eines gestörten Schlaf-/Wachzyklus bei allen Patienten auftreten. An gleichzeitiger Kataplexie leiden nur etwa 60 bis 70%. Die anderen Symptome erklären sich aus der Pathophysiologie.

Pathomechanismus
Während des REM-Schlafes sind die motorischen Zentren im Gehirn teilweise sogar aktiver als im Wachzustand. Um den Schlaf jedoch nicht durch nächtliche Bewegung zu stören, wird die Skelettmuskulatur mittels eines inhibitorischen Systems unter Beteiligung von Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) atonisch gehalten. Nicht betroffen sind die Augenmuskulatur (REM = Rapid-Eye-Movement) und die Schließmuskeln. Bei Patienten mit Kataplexie treten fälschlicher Weise REM-Aktivitätsmuster im Gehirn während der Wachphase auf. Diese beginnen unter dem Triggereinfluss von starken emotionalen Stimuli zu dominieren und verursachen dann die unten beschriebenen Beschwerden.

Abnahme der mittleren wöchentlichen Kataplexie-Attacken während der Studie

Man unterscheidet zwei Beschwerdegruppen:
REM-bezogene wie Kataplexie, hypnagoge Halluzinationen und
Schlafparalyse
und die Gruppe mit nächtlicher Schlaffragmentierung und exzessiver
Tagesschläfrigkeit

Kurzprofil Xyrem®
Plötzlicher Tonusverlust der Muskulatur wird als Katalepsie bezeichnet und tritt als häufiger Begleiter exzessiver Tagesschläfrigkeit auf.
»Natriumoxybat« ist ein endogener Botenstoff, dessen Wirksamkeit bei Kataplexien durch kontrollierte Studien ausreichend gesichert ist. Über den Wirkmechanismus weiß man hingegen wenig.
Die Einnahme einer verdünnten Lösung erfolgt 2 – 3 Std. nach dem Abendessen beim zu Bett gehen. Nach 2,5 – 4 Std. wird die gleiche Menge nochmals eingenommen.
Xyrem® reduziert dosisabhängig Sturzattacken um 50 bis 85%, wobei sich eine Wirkung erst nach zwei Wochen einstellt.
In supratherapeutischen Dosen besitzt Xyrem® Missbrauchpotenzial. Absetzphänomene sind selten und in milder Form nicht auszuschließen.

Bisherige therapeutische Möglichkeiten bei Narkolepsie
Medikamente sollen entweder die Tagesschläfrigkeit verhindern oder die Kataplexie beheben, bzw. idealerweise beide Beschwerdegruppen gleichzeitig bessern.
Stimulantien wie »Methylphenidat«® (Concerta®, Ritalin®), »Modafinil«®
(Modasomil®), werden gegen die Tagesschläfrigkeit eingesetzt:
Gegen das zweithäufigste Symptom, die Kataplexie, stehen trizyklische Antidepressiva (TCA) oder SSRI in Verwendung. Schlafstörungen werden mit Hypnotika behandelt.
Leider besitzen die genannten Medikamente neben den erwünschten auch zahlreiche unerwünschte Wirkungen: Stimulantien entwickeln Toleranz, und das plötzliches Absetzen von TCA und SSRI kann ausgeprägte Rebound-Effekte verursachen. Außerdem bleibt die gestörte Schlaf-, Wachrhythmik von allen diesen Medikamenten unberührt.
Eine aktuelle Neueinführung kann jetzt die Kataplexie als sehr behinderndes Symptom im Alltagsleben narkoleptischer Patienten bessern.

»Natriumoxybat« (Xyrem® 500mg/ml – Lösung)
Nach dem Durchlaufen einer zentralen Zulassung kam Xyrem® am 1. Februar 2006 in einer kindersicheren Kunststoffflasche zu 180 ml, ausgestattet mit einer 10ml Messspritze und zwei 90ml Dosierbecher, auf den Markt. Eine Packung kostet 443,70 € (KKP) und hat »No–Box«–Status.

Chemie und Wirkweise
»Natriumoxybat« liegt in Xyrem® als wässrige Lösung vor, die nach Anbruch 40 Tage haltbar ist. »Natriumoxybat«, eine endogene C4-Carbonsäure, wirkt als Neurotransmitter regulierend auf Schlafzyklus, Blutfluss, Gefühlsleben und Gedächtnis. Es zeigt auch antikataleptische Eigenschaften, wobei der genaue Mechanismus noch unbekannt ist. Derzeit herrscht die Meinung vor, dass die Wirkung von »Natriumoxybat« das Resultat einer Induktion von REM-Schlaf und Verlängerung von Delta-Schlaf ist. Der Schlaf in den Stadien 3 und 4 sowie die Schlaflatenz nehmen dabei zu.

Pharmakokinetik und Dosierung
»Natriumoxybat« ist sehr gut wasserlöslich und wird daher nach der Einnahme rasch enteral aufgenommen. Wegen des ausgeprägten »First-pass«–Effektes beträgt die absolute Bioverfügbarkeit trotzdem nur 27%. Als Halbwertszeit werden 40 bis 60 Minuten angegeben. Die Ausscheidung erfolgt nach Umwandlung in Kohlendioxid (und Wasser) auf ungewöhnlichem Weg, nämlich über die Lunge! Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit signifikant.
Dosierung: Die abendliche Anfangsdosis beträgt 4,5g (9ml Xyrem®) in zwei Teildosen zu 2,25g. Man misst die entsprechende Menge mit der Dosierspritze ab, entleert sie in den Messbecher und füllt 60ml Wasser dazu. Die erste Dosis sollte 2 bis 3 Stunden nach der letzten Mahlzeit, die zweite Dosis am gleichen Abend 2,5 bis 4 Std. nach der ersten eingenommen werden. Es ist ratsam, beide Dosen in den Bechern gleichzeitig vorzubereiten. Eine maximale Dosissteigerung auf 2x4,5g pro Abend (2x9ml Xyrem®) kann in 1,5g-Stufen alle 14 Tage erfolgen. Unterbrechen Patienten die Behandlung länger als 14 Tage, muss die Dosis wie zu Beginn titriert werden.
Indikation: Behandlung der Kataplexie bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie

»Natriumoxybat« reduziert mit zunehmender Dosis nachweislich die Kataplexie-Attacken, wobei die 9g-Dosis auch die Tagesschläfrigkeit und andere Symptome der Narkolepsie bessert. Die dosisabhängige Wirkung auf die Katalepsie belegt eine 8-wöchige, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 3 Dosierungen zu 4,5g/6,0g/9g (s. Grafik, S. 325).

Sicherheit
Bei den Nebenwirkungen stehen Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen und Bettnässen im Vordergrund. »Natriumoxybat« kann in höheren Dosen (18-250g/Tag) Euphorie und Halluzinationen auslösen und zu Missbrauch verleiten. Wegen des geringen Abstandes zur toxischen Dosis (2x bis 3x der höchsten therapeutischen Dosis) sind Überdosierungen strikt zu vermeiden. Erst sechs Stunden nach der Einnahme sind wieder Aufmerksamkeit erforderliche Tätigkeiten zulässig.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachinformation Xyrem®
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR)
zu Xyrem® (http://www.emea.eu.int)
Xyrem® International Study Group »Fur ther evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexie: a double-blind, placebo-
controlled study in 228 patients«; Sleep medicine, 6 (2005) 415 – 421

Vorgestellte Präparate 2006
Aptivus® Tipranavir 2/69
Topamax® Topiramat 1/5
Inegy® Simvastatin+Ezetimib 3/117
Xolair® Omalizunab 4/165
Kepivance® Palifermin 5/213c
Procoralan® Ivabadrin 6/277

Kassenzugehörigkeiten Stand 1.3.2006:
No-Box Red-Box Yellow-Box Green-Box
Aktueller geänderter Kassenstatus: farblose Zeile