Gegen schleichende Knochenverformung: Aclasta®
Für dieses verunstaltende Knochenleiden existieren
Bezeichnungen wie »Osteiitis deformans«, »Osteodystrophia
deformans« oder »Morbus Paget«, benannt nach
einem englischen Chirurgen, der es im Jahr 1877 als erster beschrieb
und eine entzündliche Komponente vermutete. Heute weiß
man, dass ein überschießender Knochenumbau auslösend
ist. Ein krankhaft beschleunigter Abbau wird von einem gesteigerten
Aufbau kompensiert, der allerdings mehr oder weniger irregulär
erfolgt. Somit ist der neu gebildete Knochen qualitativ schlechter
und mechanisch weniger belastbar, als der alte.
Die Erkrankung beginnt meist in der vierten Dekade, und betrifft
mehr Männer als Frauen. Bei rund einem Drittel verläuft
M. Paget symptomlos, die anderen Patienten quälen ausgeprägte
Beschwerden des Stütz- und Bewegungsapparates, wobei lokale
Rückenschmerzen an der Spitze stehen. Neben der Wirbelsäule
sind noch die langen Röhrenknochen, das Becken und der Schädel
Manifestationsorte des pathologisch beschleunigten Knochenumbaues.
In Österreich dürften weniger als 10.000 Personen an
Morbus Paget leiden. Diese Zahl erscheint gering. Man muss jedoch
annehmen, dass die Dunkelziffer symptomatischer Fälle wegen
der schwierigen Diagnostik deutlich höher ist. Vielfach erfolgt
die Erkennung der Krankheit zufällig, z.B. anlässlich
einer Fraktur oder einer Röntgenuntersuchung, weil die typischen
Anzeichen – Verkrümmung und Verdickung einzelner Röhrenknochen
– erst im Spätstadium auftreten. Bezeichnend für
die schwierige Diagnostik ist ein Beispiel: Welchem Patienten
fällt auf, dass ihm die Hüte zu klein werden, wird er
diese Beobachtung mit dem Arzt besprechen? Welcher Arzt würde
an ein übermäßiges Wachstum der Schädelkalotte
als Folge von M. Paget denken?
Behandlungsformen
Das erste Ziel der Therapie ist die symptomatische Linderung der
Beschwerden, gefolgt von der Vermeidung von Skelettdeformationen
und der Erhaltung der Bewegungs- und Belastungsfähigkeit.
An dritter Stelle steht die Verhinderung einer neurologischen
Komplikation.
Neben analgetisch wirkender Substanzen kamen bisher »Calcitonin«
und Bisphosphonate zum Einsatz. Mit der täglichen Gabe von
100 mg »Calcitonin« (bzw. 3x wöchentlich je 50
mg) kann man den osteoklastären Knochenabbau hemmen. Effizienter
sind jedoch die Bisphosphonate der zweiten und dritten Generation.
Stellenwert der Bisphosphonate in der
Osteologie
Die Bisphosphonate haben inzwischen eine mehr als dreißigjährige
Anwendungsgeschichte hinter sich. Sie reicht vom Einsatz als Diagnostikum
über die Osteoporosebehandlung bis zur Verwendung bei Knochenmetastasen
und bei M. Paget. Bisphosphonate mit N-hältiger Seitenkette
haben sich besonders bewährt und kommen heute standardmäßig
zum Einsatz. Zu den beiden für die Indikation M. Paget zugelassenen
Bisphosphonaten der »Pamidronsäure« (Aredia®-Tr.Subst.
zur Inf.) und »Risedronat« (Actonel® 30 mg-Filmtabletten),
kam nun ein interessantes weiteres Präparat auf den Markt.
»Zoledronsäure«(Aclasta®
– Inf. Lösung)
»Zoledronsäure« war schon bisher
in den erwähnten onkologischen Indikationen am Markt (Zometa®).
Für die Zulassung in der neuen Indikation M. Paget wurde
eine neue Marke benutzt, damit die unterschiedlichen Anwendungen
und Dosierungen nicht zu Irrtümern führen. Eine Inf.-Flasche
mit 5mg »Zoledronsäure« in 100ml kostet 468,60
Euro (KKP). Aclasta® ist in der No-Box, obwohl es als Einmalanwendung
wirtschaftlich ist!
Chemie und Wirkweise
Bisphosphonate sind bekanntlich Analoga der Pyrophosphate. Die
»Zoledronsäure« zählt zu den N-hältigen
Vertretern dieser Gruppe und besitzt den Stickstoff in einem Heterozyklus.
»Zoledronat« hemmt wie alle Bisphosphonate spezifisch
die knochenabbauenden Osteoklasten, ohne den Knochenaufbau durch
die Osteoblasten und den nachfolgenden Mineralisationsschritt
zu behindern. Die Anlagerung erfolgt vorzugsweise an Stellen mit
Knochenresorption. Es kommt zur Zerstörung (Apoptose) der
Osteoklasten, was die Langfristigkeit des Behandlungseffektes
erklärt.
Pharmakokinetik und Dosierung
Schon am Ende der Infusion werden die maximalen Plasmaspiegel
erreicht, die dann rasch im Rahmen eines dreiphasigen Prozesses
abfallen. Aus dem großen Kreislauf verschwindet »Zoledronat«
in mehreren Phasen: in einem raschen ersten Schritt (T1/2avon
24 Min. und T1/2b von 1,87 Std.) und in einem zweiten langsamen
Schritt (T1/2g von 146 Stunden). Diese Verläufe beruhen auf
der hohe Knochenaffinität und die sofort beginnende renale
Ausscheidung. In den ersten 24 Std. werden rund 40% renal eliminiert,
der Rest bleibt im Knochen, von wo der Wirkstoff zum Teil in den
Blutkreislauf zurückkehrt und über die Nieren ausgeschieden
wird.
Dosierung: Der Inhalt einer Flasche Aclasta® mit 5mg »Zoledronsäure«
wird über mindestens 15 Minuten infundiert. Die Anwendung
darf nur bei ausreichender Hydratation des Patienten erfolgen,
weil sonst die Ausscheidungskapazität der Niere herabgesetzt
ist. Dies gilt besonders bei Diuretikagabe. Wegen des raschen
Wirkeintrittes von Aclasta® kann sich ggf. eine vorübergehende
Hypokalziämie entwickeln. Für eine entsprechende Gabe
von Vitamin D ist daher begleitend zu sorgen. Man sollte dem Patienten
deshalb auch raten, während der ersten 10 Tage nach der Infusion
2 x 500 mg Kalzium / Tag einzunehmen.
Indikation: Behandlung von Morbus Paget des Knochens
Eine Studie prüfte Aclasta® als einmalige Infusion mit
einer zwei Monate dauernden Gabe einer täglichen Einzeldosis
von 30 mg »Risedronat«.
Nach 2 Monaten lag die Ansprechquote bei Aclasta® bei 90%,
bei »Risedronat« nur bei 47% (gemessen an den biochemischen
Markern der Knochenbildung). Nach 6 Monaten betrugen die Werte
96% für Aclasta® und 74 % für »Risedronat«!
Ähnliche Verhältnisse gab es bei der Reduktion der Schmerzintensität.
Die Respondergruppen wurden über 18 Monate nachbeobachtet.
In der Aclasta®-Gruppe blieb der Therapieeffekt bei 98,6%
der Patienten erhalten, bei der »Risedronat«-Gruppe
bei 66,4%.
Sicherheit
Es traten keine anderen Nebenwirkungen als die von Bisphosphonaten
bzw. »Zoledronsäure« bekannten auf. Mehrheitlich
klagten die Patienten über grippeähnliche Beschwerden,
die innerhalb der ersten 3 Tage auftraten und für gewöhnlich
nach 4 Tagen wieder verschwunden waren.
Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Aclasta®
EMEA: Scientific Report zu Aclasta® http://www.emea.eu.int
K. Nemec, M. Schubert-Zsilavecz »Bisphosphonate zur Therapie
von Knochenerkrankungen« Pharmazie in unserer Zeit. Nr.
6 505-510 (2001) |
