|
|
Unerwünschte Arzneireaktionen*
Nebenwirkungen an der Haut
Risiko. Arzneimittel greifen auf vielfältige Weise in den humanen Stoffwechsel ein und können daher neben ihrer erwünschten Wirkung eine Vielzahl unerwünschter Reaktionen (UAW) hervorrufen, die sich an nahezu allen Organen manifestieren können, am häufigsten jedoch an der Haut.
Univ.-Prof. Dr. Birger Kränke, Graz
 Die Haut und Schleimhäute vereinen metabolische Aktivität mit immunologischer Kompetenz und können daher als wichtige, für Arzt, Apotheker und Patient offensichtliche Signalorgane für UAW gelten.
Die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen beträgt zwischen 6 bis 15 % bzw. wird bei im Krankenhaus stationär behandelten Patienten mit der großen Spannbreite von 1,5 bis 10% angegeben. Der Anteil der Patienten, die wegen einer Arzneimittelnebenwirkung ins Krankenhaus aufgenommen werden müssen, beträgt am Gesamtkollektiv stationär aufgenommener Patienten 3 bis 8%. Die durch Arzneimittel verursachte Morbidität und Letalität verursacht beispielsweise in den USA jährliche Kosten in Milliardenhöhe, und die Zahl der Todesfälle durch UAW zählt dort bereits zu den »Top Ten« der Todesursachenstatistik. Einige Risikofaktoren sind mittlerweile bekannt, die das Auftreten einer UAW begünstigen können.
Bestimmte Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko, eine unerwünschte Arzneimittelwirkung zu erleiden, und zwar nimmt das Risiko mit der Anzahl der eingenommenen Medikamente zu – egal, ob bei stationären oder ambulanten Patienten. Aus diesem Faktum ist wahrscheinlich auch herzuleiten, dass die Inzidenz der Nebenwirkungen mit dem Alter der Patienten ansteigt, denn ältere Menschen erhalten mehr Medikamente. Selbstverständlich ist aber dabei nicht nur die erhöhte Zahl der verabreichten Medikamente zu berücksichtigen, sondern auch, dass im Alter mit einer Veränderung der Pharmakokinetik und -dynamik zu rechnen ist. Patienten mit Virusinfektionen wie EBV, CMV, HHV-6 und besonders HIV scheinen ebenfalls ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu besitzen, insbesondere bei Anwendung von Sulfonamiden. Dies liegt u.a. an einem systemischen Glutathion-Mangel, der zu einer reduzierten Fähigkeit führt, Hydroxylaminderivate der Sulfonamide abzubauen.
Die am häufigsten verantwortlichen Medikamentengruppen dürften Antibiotika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antikonvulsiva und Zytostatika sein.
Inzidenz von Arzneiexanthemen
Obwohl sich ihre Inzidenz schwer exakt festellen lässt, dürften makulopapulöse Arzneimittelexantheme die häufigste Manifestation einer Medikamentenunverträglichkeit sein. Folgende Krankheitsbilder treten hauptsächlich auf, besonders nach der Gabe von Antibiotika, Antiphlogistika und Analgetika:
Exantheme ca. 40 %
Urtikaria/Angioödeme ca. 25 %
fixe Arzneiexantheme ca. 5 bis 10 %
Das jährliche Gesamtrisiko, eine schwere und potenziell lebensbedrohliche Reaktion an der Haut wie toxische epidermale Nekrolyse oder ein Stevens-Johnson-Syndrom zu entwickeln, wird für den deutschsprachigen Raum mit ungefähr 1 bis 2 pro 1 Million Einwohner angegeben, wobei als häufigste Auslöser wiederum Antibiotika (Sulfonamide, Penicilline), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika genannt werden.
Patienten mit Virusinfektionen wie EBV, CMV, HHV-6 und besonders HIV scheinen ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu besitzen, insbesondere bei Anwendung von Sulfonamiden. Pathomechanismen
Die Arzneimittelnebenwirkungen können auf allergischen und – häufiger – nichtallergischen Mechanismen beruhen. Die nichtallergischen Reaktionen unterteilen sich dabei in toxische, pseudoallergisch-intolerante sowie idiosynkratische Mechanismen. Es lässt sich ableiten, dass die Reaktionen, die allergisch bedingt sind, meist unvorhersehbar sind, und dass die nichtallergischen – bis auf Intoleranz und Idiosynkratie – meist vorhersehbar und damit in der Regel dosisabhängig (!) sind. Es wird wie folgt eingeteilt:
Nichtallergisch-nichtimmunologisch:
Überdosierung, Kumulation, Interaktion, Metabolische Veränderungen, Intoleranz, Idiosynkratie
Allergisch-immunologisch:
Typ I (Urtikaria, Anaphylaxie), Typ II (Hämol. Anämie), Typ III (Urtikaria, Vaskulitis, Serumkrankheit), Typ IV (Ekzemreaktion)
Die vorhersehbaren Arzneimittelnebenwirkungen werden als Typ A bezeichnet, die nicht-vorhersehbaren als Typ B, die Veränderungen nach Langzeittherapie (z.B. Analgetika-Nephropathie) als Typ C und die »verzögerten« Nebenwirkungen (wie z.B. Kanzerogenität und Teratogenität) als Typ D.
Die am häufigsten verantwortlichen Medikamentengruppen dürften Antibiotika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antikonvulsiva und Zytostatika sein.
Allergische Arzneimittelnebenwirkungen
Allergische Reaktionen sind die Folge einer Sensibilisierung des Immunsystems gegen ein Medikament, d.h. es muss ein erster, meist klinisch unauffälliger Kontakt mit dem ensprechenden Medikament, seinen Hilfsstoffen (Additiva) oder einer chemisch kreuzreagierenden Substanz stattgefunden haben. Ist die Sensibilisierung erfolgt, kann eine allergische Reaktion innherhalb von Sekunden, Minuten oder auch Tagen nach Gabe der entsprechenden Substanz erfolgen.
Doch obwohl Medikamente häufig eine (Labor-) Immunantwort auslösen, treten klinisch manifeste Überempfindlichkeitsreaktionen nur bei einem kleinen Prozentsatz der behandelten Patienten auf.
Typ I
IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom »Soforttyp« mit den klinischen Manifestationen einer Urtikaria oder Anaphylaxie, wobei als häufigste Ursache von IgE-abhängigen Arzneiexanthemen Penicilline anzusehen sind.
An der Oberfläche sensibilisierter Gewebe-Mastzellen oder zirkulierender basophiler Granulozyten finden sich spezifische IgE-Moleküle, die nach »Aktivierung« durch ein »bridging« zweier benachbarter Moleküle durch polyvalente Medikament-Protein-Komplexe zur Freisetzung präformierter (Histamin, Serotonin) und neu gebildeter (Leukotrien C4, Prostaglandin D2) Mediatoren und Zytokinen (IL, IFN) führen.
Insgesamt kommt es zur Erweiterung und Permeabilitätserhöhung kleiner Gefäße mit Proteinverlust in das Gewebe und dadurch zu Ödemen und Hypotension. Die glatte Bronchiolenmuskulatur kontrahiert sich, es setzt eine massive Schleimbildung ein, und es kommt zur Chemotaxis von Entzündungszellen (polymorphkernige und eosinophile Granulozyten).
Klinisch kann sich dies mit Juckreiz, Urtikaria, Bronchospasmus, Larynxödem, ja sogar anaphylaktischem Schock äußern.
Typ II
Bindung von Antikörpern an Zelloberflächen mit komplementabhängiger Zytolyse; die zur Zytolyse führenden Antikörper können entweder gegen das (zellmembranständige) Medikament selbst gerichtet sein (Immunthrombozytopenie durch Chinidin, Cotrimoxazol, Paracetamol) oder durch das Medikament als Autoantikörper induziert werden (Immunthrombozytopenie durch Auto-Ak nach Gold-Therapie).
Typ III
Zirkulierende Immunkomplexe sind pathophysiologisch verantwortlich; da Immun-komplexe (meist nach »Ablagerung« im Gewebe bzw. in den Gefäßwänden) die Komplementkaskade aktivieren können, kann es zur Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a mit der klinischen Folge einer Urtikaria oder sogar Anaphylaxie kommen; über die Ablagerung von Immunkomplexen am Gefäßendothel kann es durch Bildung der Anaphylaxine zur kutanen nekrotisierenden Vaskulitis (Nachweis: direkte Immunfluoreszenz) kommen. Eine charakteristische allergische Vaskulitis (bes. auf Antibiotika, Antiphlogistika, Diuretika, Streptokokken-AG) ist die Purpura Schoenlein-Henoch, deren Grundeffloreszenz die entzündlich veränderte Petechie ist (morphologische Spannbreite: hämorrhagisch, polymorph-nodulär, papulös-nekrotisch), und die besonders an den Streckseiten (Unterschenkel) auftritt! Es sollte immer nach Systembeteiligung des Magen-Darm-Traktes (Hämoccult!) und der Nieren (hämorrhagische GN) gefahndet werden! Typ IV
Zellvermittelte Immunreaktion vom verzögerten Typ, vor allem bei Kontaktreaktionen, makulopapulösen und fixen Arzneiexanthemen; pathogenetisch liegt eine Interaktion zwischen T-/B-Lymphozyten und Zellen des Monozyten-Makrophagensystems (diese Zellen präsentieren neben anderen Oberflächenmarkern auch Klasse-II-MHC-Antigene [codiert auf Chromosom 6]) zugrunde;
Langerhans-Zellen nehmen das Antigen auf, verarbeiten (prozessieren) es und wandern in die regionalen Lymphknoten; sie können dabei mit sensibilisierten T-Lymphozyten in der Epidermis, Dermis oder den Lymphknoten in Kontakt treten. Die nachfolgenden Interaktionen zwischen Langerhans-Zellen, T-Lymphozyten und Keratinozyten – diese können unter gamma-IFN ebenfalls für sie schädliche MHC-Klasse-II-Antigene exprimieren – sind für die Entwicklung einer Kontaktallergie und zellvermittelten Immunreaktion insgesamt von ausschlaggebender Bedeutung. Als wichtigstes diagnostisches Verfahren dient, neben der ausführlichen Anamnese, die Epikutantestung.
Verschiedene Reaktionen
Hierunter fällt vor allem die sogenannte Jarisch-Herxheimer-Reaktion, die als eine verstärkte Ausprägung von Hautläsionen nach Beginn einer wirksamen antimikrobiellen Therapie bei Infektionskrankheiten definiert werden kann. Klinisch äußert sich die Reaktion mit Fieber und Schüttelfrost, Lymphknotenschwellungen und Arthralgien sowie einem makulösen oder urtikariellen Exanthem. Klassisch tritt diese Reaktion bei der Behandlung der frühen Syphilis mit Penicillin auf. Sie kann aber ebenso ca. drei Tage nach Beginn einer Griseofulvin-Therapie, einer Therapie mit Thiobendazol bei Strongyloidiasis sowie mit Penicillin bzw. Minocyclin bei einem Erythema chronicum migrans (durch Borellia-burgdorferi-Infektion) auftreten.
Diagnostik
Medikamentennebenwirkungen bieten mit Ausnahme der fixen Arzneimittelexantheme ein klinisch unspezifisches Bild. Das auslösende Medikament kann oft nicht mit Sicherheit identifiziert werden, besonders bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Gabe mehrerer Medikamente.
Entscheidend für die Beurteilung einer möglichen kutanen Arzneimittelnebenwirkung ist immer die Erhebung einer ausführlichen Anamnese mit Beurteilung des zeitlichen Ablaufs der Reaktion, eine Elimination des suspekten Präparates sowie Hauttests und In-vitro-Untersuchungen (die beiden letzten sind nur bei allergischen Reaktionen aussagekräftig). Provokationen sollten nur ausnahmsweise und dann unter strengen klinisch-stationären Kautelen erfolgen.
Man muss auch unbedingt daran denken, dass eine (kutane) Arzneimittelnebenwirkung unter Umständen erst nach dem Absetzen des auslösenden Medikamentes auftreten kann, und dass Depotinjektionen eine verzögerte Wirkung zeigen können.
Medikamentenanamnese
Die Patienten müssen – neben der Erhebung einer allgemeinen und gezielten Medikamentenanamnese – unbedingt ausdrücklich danach befragt werden, ob und wann sie Laxantien, orale Kontrazeptiva, Homöopathika (sie werden von Patienten oft nicht dem Bereich der »Medikamente« zugeordnet) oder aus irgendeinem Grund eine »Tablette« eingenommen haben.
Weiterhin wichtig ist, wann ein Medikament im Verhältnis zum Beginn der unerwünschten Reaktion zum ersten Mal genommen wurde, ob es davor schon eingenommen und vertragen worden ist und ob ähnliche Substanzen früher eingenommen worden sind.
Elimination
Die Rückbildung der unerwünschten Reaktionen nach Absetzen eines Medikamentes unterstützt den Verdacht, dass dieses Medikament ursächlich war, ist aber nicht diagnostisch beweisend. Bildet sich z.B. ein Exanthem nach Absetzen eines suspekten Medikamentes nicht zurück, so ist keinesfalls ausgeschlossen, dass dieses dennoch das auslösende Agens war, denn Spuren des Medikamentes können eventuell lange im Körper bleiben.
In-vitro-Tests
Allgemein werden hierunter die Verfahren (RAST, CAP-FEIA, ELISA) zur Bestimmung spezieller IgE-Antikörper im Serum allergieverdächtiger Patienten verstanden. Als kommerziell erhältliche und standardisierte Antigene stehen allerdings nur die Penizilline, Insuline, Phenazon und wenige andere zur Verfügung.
Allein der Nachweis zirkulierender medikamentenspezifischer Antikörper beweist noch keine Allergie! Außerdem ist bei der Bewertung der In-vitro-Tests darauf zu achten, wann die Blutabnahme erfolgte (Refraktärphase, eventuell progredientes Verschwinden der Antikörper z.B. bei Penicillin ab dem 20. Tag).
Die Anwendung weiterer Tests, wie des Histamin-Feisetzungstests, des Basophilen-Degranulationstests und des Lymphozyten-Transformationstests ist für die klinische Routine noch nicht ausgereift.
 
Anschrift des Autors:
Univ.-Prof. Dr. Birger Kränke, Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, 8036 Graz, Auenbruggerplatz 8, birger.kraenke@meduni-graz.at
*) Fortbildungsvortrag, gehalten bei der 38. Wissenschaftlichen Fortbildungswoche der Österreichischen Apothekerkammer in Saalfelden 2005 |