Qualität, Inkompatibilität, Konservierung, Stabilität

Magistrale Problem-Rezepturen

Kompetenz. Magistrale Rezepturen – sei es in der Dermatologie, zur Anwendung am Auge oder in anderen Therapiebereichen – haben ihren festen Platz in der Verschreibungspraxis. Auch in der Apotheke gehören sie zu den ureigensten Aufgaben des Pharmazeuten. Diesbezügliche Problemfälle können sich aus Fragen der Qualität, der Inkompatibilität, der Konservierung u. v. m. ergeben.*

Autorin: Univ.-Prof. Dr. Claudia Valenta

Univ.-Prof. Dr. Claudia Valenta

In Österreich erfreuen sich magistrale Verschreibungen größter Beliebtheit. Pharmazeutisch-technologisches Wissen und gut ausgestattete Labors sind dafür unbedingt notwendig. Alle Anforderungen und Vorschriften für die einzelnen Zubereitungen sind im Europäischen Arzneibuch definiert, wenn dabei auch, wie unschwer erkennbar, mehr auf die industrielle Fertigung Bezug genommen wird.
Es werden folgende Zubereitungen angeführt:
Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut
Zubereitungen zur Anwendung am Auge
Zubereitungen zur rektalen Anwendung
Zubereitungen zur vaginalen Anwendung
Zubereitungen zur oralen Anwendung
Alle diese Zubereitungen werden auch in Apotheken hergestellt
und müssen dann den gestellten Arzneibuchanforderungen entsprechen.

Arzneiformen an der Haut
Probleme und Schwierigkeiten können verschiedene Gründe haben. Am Beginn steht die Qualität der Ausgangsstoffe. Zur Herstellung von Arzneimitteln dürfen nur Ausgangsstoffe verwendet werden, die hinsichtlich ihrer Qualität strenge Normen erfüllen. Die Forderungen an Identität, Reinheit und Gehalt sind vor allem im Europäischen Arzneibuch enthalten. In der Apothekenpraxis wird die Qualität der Ausgangsstoffe mit Hilfe einer Vorprüfung beim Hersteller gesichert, deren Ergebnisse in einem Zertifikat nachzuweisen sind. Darüber hinaus muss in der Apotheke vor der Verarbeitung jedes Stoffes mindestens der Identitätsnachweis geführt werden. Oft sind bestimmte Stoffe in der erforderlichen Qualität am Markt nicht vorhanden, das kann verschiedene Gründe haben. Zum Beispiel kann der Grund darin liegen, dass kein ausreichender Gewinn erzielt wird. Manchmal gibt es von bestimmten Hilfsstoffen nur »Kosmetik-Qualitäten«.
Ein weiterer Grund für Probleme können Schwierigkeiten bei der Herstellung sein. Es ist möglich, dass Zubereitungen nur durch Einhaltung einer bestimmten Arbeitsvorschrift gelingen. Für den Apotheker ist die Kenntnis von möglichen auftretenden Inkompatibilitäten notwendig, um sie bereits im Vorfeld auszuschließen. Ein weiteres Problemfeld ist die ausreichende Konservierung der hergestellten Produkte, damit eine Kontamination mit Keimen verhindert werden kann. Von einer optimalen Konservierung hängt die zu erwartende mikrobielle Stabilität von Zubereitungen ab. Daneben kann die chemische Stabilität auch durch unsachgemäße Lagerung negativ beeinflusst werden.

Zubereitungen zur Anwendung an der Haut
Eine wichtige Gruppe stellen die Cremes dar. Es sind kompliziert kolloidchemisch aufgebaute Systeme, die bereits Wasser enthalten. Man unterscheidet hydrophile, lipophile (hydrophobe) und ambiphile Cremes. In Österreich ist es üblich, verschiedene fertige Cremegrundlagen zu verarbeiten. Oft werden dabei unterschiedliche Systeme gemischt, mit Wasser versetzt und Arzneistoffe eingearbeitet. Sehr beliebte Grundlagen sind z.B. Ultrabas und Ultrasicc. Da die Fa. Schering die Zusammensetzung von Ultrabas im vorigen Jahr geändert hat, traten beim Mischen zunehmend Probleme auf (Abb. 2).
Um die Problematik zu verstehen, muss kurz auf die kolloidchemische Zusammensetzung von W/O Systemen eingegangen werden (Abb. 3). Wie ersichtlich, handelt es sich um sehr komplexe Systeme. Schon in den 80er Jahren haben Wissenschafter1 der Universität Braunschweig an solchen Systemen geforscht und herausgefunden, dass z. B. das Wasseraufnahmevermögen nicht mit zunehmendem Emulgatorgehalt steigt, sondern dass – je nach Zusammensetzung–, bestimmte optimale Emulgatorverhältnisse existieren, bei denen das Wasseraufnahmevermögen am höchsten ist. Eine Mischung von Ultrasicc und Ultrabas aa in der Patene ist auch mit dem neuen Ultrabas möglich. Probleme gibt es lt. Fa. bei Ultrabas 65% und Ultrasicc 35%. Die Fa. Schering hat auch schon bisher in ihren Empfehlungen2 von ternären Mischungen abgeraten. Trotzdem war es bisher üblich, Ultrabas, Ultrasicc und Wasser aa zu mischen. Diese Mischung von ca. je 33,33% gelingt nun mit dem neuen Ultrabas aufgrund der geänderten Tensidzusammensetzung nicht mehr. Bei einer praktischen Überprüfung stellte sich eine Mischung von Ultrabas 38,45%, Ultrasicc 38,45% und Wasser 23,1% als gerade noch kompatibel heraus. Als in der Praxis besser anwendbar kann daher eine Mischung von Ultrabas 40%, Ultrasicc 40% und Wasser 20% empfohlen werden.
Frühere Rezepte können einfach auf diese prozentuale Zusammensetzung von Ultrabas, Ultrasicc und Wasser geändert werden.
Verfärbung
Eine Anfrage aus der Praxis betraf folgendes Rezept:
Betnovate-C-Creme
Pasta Zinci mollis aa
Diese Zubereitung wird gelb, da das in der Creme enthaltene Clioquinol mit einer Reihe 2- und mehrwertiger Kationen gelbgefärbte Komplexe bildet. Im Laboratorium des NRF wird diese Reaktion untersucht. Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand ist gegen eine Rezeptur, die für den Patienten anwendbar ist und zum alsbaldigen Verbrauch bestimmt ist, nichts einzuwenden. Durch Zink-freie Präparate könnte man diese Gelbfärbung vermeiden.
Von Wolf3 wurde folgender Vorschlag gemacht:
Titandioxid 20,0
Talk 20,0
Glycerol 30,0
Wasser gereinigt ad 100,0

Tensidfreie Systeme
Zu den in der Apotheke hergestellten tensidfreien Zubereitungen zählen die Gele. In Abb. 4 sind die wichtigsten Gel-Bildner für hydrophile und lipophile Gele aufgezählt. Alle Polyacrylsäurederivate werden im Arzneibuch unter dem Überbegriff Carbomere angeführt. Wesentlich ist, dass sie im Neutralbereich ihre höchste Quellfähigkeit aufweisen. Als Neutralisationsmittel ist das Trometamol (Abb. 5) dem Triethanolamin vorzuziehen, da im Triethanolamin Spuren der kanzerogenen Nitrosamine vorhanden sind. Zu Problemen von Carbomer-Gelen kann es auch durch Einarbeitung von Ethanol kommen. Nur in mit Trometamol (oder Triethanolamin) neutralisierte Gele kann viel Ethanol eingearbeitet werden. Weitere Probleme von Carbomer-Gelen sind deren mikrobielle Anfälligkeit, ihre Unverträglichkeit mit mehrwertigen Kationen wie z.B. Ca2+ und ihre Empfindlichkeit gegenüber UV-Licht. Nach einer Autoklavierung kann ihre Viskosität reduziert sein, aber im Allgemeinen sind sie unter Referenz-Standardbedingungen sterilisierbar.
Auch die Zelluloseäther sind gut sterilisierbar, aber auch hier kann es zu einer gewissen Erniedrigung ihrer Viskosität kommen. Allerdings vertragen Zelluloseäther-Gele weniger Ethanol als Carbomer-Gele. Bei einem neuartigen Gel-Bildner handelt es sich um ein Chitosan-Derivat. Chitin wird aus Muschelschalen und Panzern von Krebsen gewonnen. Das Chitosan wird aus Chitin durch Deacetylierung gewonnen. Es handelt sich bei Chitosan um einen Aminozucker mit Glucosamin-Teilstruktur. Der neue Gel-Bildner ist das EDTA-Derivat von Chitosan.
Die Vorteile dieses neuen Gel-Bildners sind eine bessere Alkoholverträglichkeit gegenüber den Zellulosederivaten, der Gel-Bildner hat selbst antimikrobielle Eigenschaften und eine höhere Verträglichkeit mit mehrwertigen Kationen.
Um die antimikrobielle Wirkung dieses Gel-Bildners zu beweisen, führten wir folgenden Test aus: Wir stellten fünf Hydrogele mit verschiedenen Gel-Bildnern mit gereinigtem Wasser her und führten wöchentliche Keimzahlbestimmungen durch.
Das Ergebnis zeigte, dass Chitosan-EDTA antimikrobiell wirkt4.

Zur Anwendung am Auge

Auch bei der Herstellung magistraler Augentropfen können Schwierigkeiten auftreten. Es wäre wünschenswert, wenn die Keimfiltration durch einen sterilen Membranfilter mit einer Porenweite von 0,22 µm, unter einem »Laminar Air Flow« durchgeführt würde. Seit ca. 15 Jahren werden filtrierte und unfiltrierte Augentropfen von den Studenten auf Sterilität geprüft. Dabei hat sich, wie erwartet, gezeigt, dass eine Filtration unumgänglich ist. Es wurde dazu die Direktbeschickungsmethode aus dem Europäischen Arzneibuch angewendet. Dabei wird ein vorbereitetes steriles Nährmedium mit einem Aliquot der hergestellten Augentropfen angeimpft und 14 Tage lang bei Körpertemperatur inkubiert. Wird die Lösung trüb, dann waren die Augentropfen kontaminiert.
Auch in der Apotheke ist es möglich, auf einfache Weise die Dichtigkeit des Filters nach erfolgter Filtration zu überprüfen. Wie man dabei vorgeht, ist in Abb. 8 angegeben.
Wässrige Augentropfen haben eine sehr kurze Wirkdauer, diese lässt sich verlängern, indem man die Viskosität durch Gel-Bildner erhöht. Es gibt dazu In vivo-Untersuchungen am Menschen, in denen bestätigt wurde, dass verdickte Augentropfen eine längere Wirkung zeigen. Die Schwierigkeit bei der Herstellung besteht darin, dass die sehr viskosen Augentropfen meist nicht filtrierbar sind.

Beispiel aus der Praxis
Acid.bor. 0,1
Natr.tetrabor. 0,07
Dexpanthenol. 0,3
HEC 0,07
Benzalkoniumchlor 0,002
Aquae ad inject. ad 10,0
Dieses Augentropfenrezept kann direkt im Autoklaven sterilisiert werden.

Beispiel aus der Praxis
Acid.bor. 0,2
Natr.tetrabor. 0,15
Dexpanthenol 0,3
Siccaprotect 7,0
Aquae ad inj. ad 10,0

Diese Augentropfen können nicht hergestellt werden, da der in Siccaprotect enthaltene Gel-Bildner Polyvinylalkohol mit Säuren wie Borsäure/Borax unverträglich ist. Daher kann man z.B. Siccaprotect durch Oculotect ersetzen, da hier PVP als Gel-Bildner enthalten ist.

Andere aufwändige Rezepturen
Weitere aufwändige Rezepturen sind Kapseln
oder Tropfen mit dem stark wirksamen Stoff Dronabinol.
Diese hochwirksame Substanz wird durch ein spezielles Verfahren aus Hanfpflanzenextrakt gewonnen. Es wird bei Krebspatienten als Antiemetikum im Zusammenhang mit der Chemotherapie und zur Appetitanregung verwendet. Studien zum Einsatz bei Multipler Sklerose laufen. Derzeit gibt es in Österreich keine Arzneispezialität. Daher bietet sich eine magistrale Herstellung an. Es gibt im NRF5 folgende standardisierte Rezepturen:
Ölige Dronabinol-Tropfen 2,5% NRF.22.8.
Dronabinol-Kapseln 2,5 mg/ 5 mg oder 10 mg NRF 22.7.
Der Vorteil von ausgearbeiteten standardisierten Rezepturen besteht darin, dass es sich um überprüfte Produkte handelt, die auch in ihrer Haltbarkeit entsprechen. Außerdem sind im NRF wichtige Zusatzinformationen enthalten. Dieses »Neue Rezeptur Formularium« besitzt auch ein eigenes Pharmazeutisches Laboratorium, in dem laufend Rezepturen auf ihre physikalische und chemische Stabilität geprüft und neue Vorschriften ausgearbeitet werden. Neben den NRF Ringmappen Band I und Band II (mittlerweile 239 Rezepturen und 24 Stammzubereitungen), die auch immer aktualisiert werden, sind auch wertvolle Hinweise im Internet unter www.dac-nrf.de zu finden.

Dronabinol-Tropfen
Die Fa. liefert ein Herstellset inkl. Prüfprotokolle und Einzelkomponenten wie Miglyol, Abgabegefäß, Tropfer und kindersicherem Verschluss. Der Wirkstoff wird in einer Spritze separat geliefert. Die Spritze mit dem Dronabinol wird vorsichtig mit dem Fön erwärmt und zu etwa 2/3 des warmen Neutralöles gegeben. Nach Auflösung wird abgefüllt und mit dem restlichen Drittel Neutralöl nachgespült. Folgende Schwierigkeiten sollten beachtet werden: Falls nicht alles Dronabinol benötigt wird muss eine Teileinwaage vorgenommen werden, die äußerste Genauigkeit erfordert. Dronabinol löst sich nur sehr schwer im Neutralöl, es muss daher kräftig unter Erwärmung mit einem Glasstab gerührt werden. Dieser Vorgang dauert etwa 15 Minuten (!). Trotzdem darf der Wirkstoff nicht zu heiß werden.

Dronabinol-Kapseln
Auch für diese Rezeptur wird ein Herstellset mit den Einzelkomponenten geliefert, zudem Leerkapseln der Größe 1, eine Menge an Softisan 378, die Verpackung und ein kindersicherer Verschluss gehören. Das Softisan 378 wird in einem Becherglas geschmolzen, in einem 2. Becherglas wird der Wirkstoff eingewogen und danach das geschmolzene Softisan 378 dazugegeben (ca. 35 bis 45°C) und mit einem Glasstab vorsichtig bis zur Lösung gerührt. Danach werden die Kapseln mit einer automatischen Pipette befüllt. Erst nach Festwerden der Masse werden die Kapseln verschlossen. In diesem Fall ist es wichtig, das Pipettieren der Schmelze vorher ohne Wirkstoff zu üben, um später ein Vertropfen zu vermeiden. Weiters sollten mindestens 30 Kapseln und mehr hergestellt werden. In diesem Fall handelt es sich wirklich um eine Herausforderung an die magistrale Herstellung. Außerdem kann empfohlen werden, nur für diese Rezeptur eine eigene Kapselmaschine anzuschaffen.

Auch anspruchsvolle und schwierige Rezepturen können in der Apotheke hergestellt werden. Dazu ist es notwendig, sich schon im Vorfeld genauestens mit dieser Rezeptur auseinandersetzen und Informationen einzuholen. Wenn immer möglich sollte auf standardisierte Vorschriften mit überprüften Stabilitäten zurückgegriffen werden z.B. aus dem NRF. Zunehmend kann auch aus dem Internet Information bezogen werden.

Abb. 1: Die verschieden aufgebauten Arzneiformen, die an der Haut angewendet werden

Abb. 2: Zusammensetzung von Ultrabas neu und alt

Abb. 3: Aufbau von lipophilen Cremes; a: Wassertröpfchen; b: Überschusskristallisat von überschüssigem Emulgator; c: gelöste Emulgatormoleküle im Vaselin; d: Lipophile Gelphase

Abb. 4: Gele

Abb. 5: Neutralisationsmittel Carbomere

Abb. 6: Teilstruktur von Chitosan-EDTA

Abb. 7: Anforderungen Augentropfen

Abb. 8: Dichtigkeitsprüfung nach Filtration

Abb. 9: Struktur von Dronabinol

Anschrift der Verfasserin: a. o. Univ.-Prof. Dr. Claudia Valenta, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Universität Wien, 1090 Wien, Althanstrasse 14, E-Mail Claudia.Valenta@univie.ac.at

* Vortrag gehalten im Rahmen der Zentralen Fortbildungsveranstaltung der Österreichischen Apothekerkammer, Wien, November 2004.

1 Christel C. Müller-Goymann, C. Führer, Strukturuntersuchungen an cholesterolhaltigen Cremes, Pharmazie, 72, 173, 1987
2 Salbenfibel, Schering
3 Wolf. G. Rezepturgrundlagen, DAZ 140 (2000) 4011-4018
4 C. Valenta, B. Christen, A. Bernkop-Schnürch, Chitosan-EDTA Conjugate: A Novel Polymer for Topical used Gels. J.Pharm.Pharmacol. 50, 1-8, (1998)
5 DAC NRF Neues Rezepturformularium, Govi Verlag, Eschborn