Verträglichere Chemotherapie mit Emend®

Autor: Mag. pharm. Dr. Alfred Klement

Zu den Nebenwirkungen einer Chemotherapie zählen Übelkeit und Erbrechen, gefolgt von Haarausfall. Dabei ist es wichtig zu wissen, dass nicht jedes Zytostatikum automatisch Übelkeit erzeugt, wie der prozentuelle Vergleich des emetogenen Potenzials der angeführten Substanzen zeigt:
»Cisplatin« – mehr als 99%
Anthrazykline, »Carboplatin« und »Cyclophosphamid« – zwischen 30 und 70%
Taxane – 10 bis 30%
Vinka-Alkaloide und »Bleomycin« – bis 10%

Eine ausreichend hohe und konsequent durchgeführte Chemotherapie wurde daher vielfach erst durch die prophylaktische Gabe von Antiemetika ermöglicht.
Die Neigung zu Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie ist unterschiedlich:
Jüngere Patienten,
Frauen – insbesondere mit früherem Schwangerschaftserbrechen – und
Alkoholabstinente
leiden mehr darunter als andere Gruppen.

Die Emesis-Prophylaxe
Im Rahmen von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit sind zwei verschiedene Stadien zu unterscheiden:
die akute Emesis unmittelbar nach Chemotherapie und
die verzögerte Emesis, die definitionsgemäß am Folgetag – 24 Stunden nach der Behandlung – einsetzt und 2 bis 5 Tage dauern kann.
Es gibt auch die so genannte antizipatorische Emesis bei Patienten mit voran gegangenen Chemotherapiezyklen, bei denen derartige Nebenwirkungen schon aufgetreten sind. Seit der Einführung der Gruppe der »Setrone« (5-Hydroxy-Triptamin-3–Antagonisten) hat sich die Lage für die Betroffenen deutlich gebessert, insbesondere als bekannt wurde, dass ihre Wirkung in der Akutprophylaxe durch die gleichzeitige Gabe von »Dexamethason« steigerbar ist.
Trotz dieser Prophylaxe erfahren rund 25% der Patienten noch immer eine akute Emesis-Episode, und bis zu 50% leiden nach einer Chemotherapie an verzögertem Erbrechen, weil die Setrone hier zu wenig wirksam sind!
Der exakte Mechanismus des Chemotherapie-induzierten Erbrechens ist nicht bekannt, doch weiß man, dass eine Reihe von Neurotransmittern beteiligt sind, wie »Dopamin«, »Serotonin«, »Histamin«, »Acetylcholin« und die »Substanz P«, ein regulatorisches Neuropeptid aus der Tachykinin-Familie. Gegen seinen physiologischen Rezeptor richtet sich ein selektiver, hochaffiner neuer Antagonist, das »Aprepitant« (vgl. dazu ÖAZ Nr. 13, den Artikel »Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten« von Mag. pharm. Dr. K. Nemec und Prof. Dr. M. Schubert-Zsilavecz).

»Aprepitant« (Emend® – Hartkapseln)

Emend® wurde von MSD im März 2004 auf den Markt gebracht und ist in den Stärken zu 80 mg (2 St. 57,60 EUR / 5 St. 130,40 EUR), 125 mg (5 St. 130,40 EUR), sowie in einer Kombipackung mit einer 125 mg und zwei 80 mg–Kapseln (81,55 EUR) chefarztpflichtig (KKP-Basis) verschreibbar.

Chemie und Wirkweise
Der Triazol-Abkömmling »Aprepitant« enthält drei Asymmetriezentren, kommt aber in stereoisomerenreiner Form in den Handel und wird zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit in Form von Nanopartikeln in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
»Aprepitant« hemmt sehr selektiv den Neurokinin-1–Rezeptor, der in vielen zentralen und peripheren Nervenzellen vorkommt. An diesen bindet die »Substanz P« als Ligand und trägt auf neuronalem Weg zum Brechreiz bei. »Aprepitant« kann nun die Blut-Hirnschranke überwinden und die betreffenden zerebralen Neurokinin-1–Rezeptoren zu mehr als 90% besetzen.

Gruppe der Setrone »Ondansetron«: Zofran® -Amp, -Filmtabl., -Lsg. zum Einn., -Supp., -Zydis®-Tabl. »Granisetron«: Kytril® -Amp., -Filmtabl. »Tropisetron«: Novoban® Lsg. z. Inf./Inj., Amp., -Kaps.

Pharmakokinetik und Dosierung
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig und beträgt zwischen 6 und 59%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht zwar die Bioverfügbarkeit, ist aber klinisch ohne Relevanz. Maximale Plasmaspiegel werden nach 4 Stunden erreicht, wobei die Plasmaproteinbindung von »Aprepitant« mit 97% recht hoch ist. Vorsicht: Das komplexe Interaktionsspektrum erfordert eine genaue Kontrolle der Co-Medikation. Nach intensiver Metabolisierung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit 9 bis 13 Stunden. Alle Metaboliten haben keine oder nur geringe Rezeptorwirkung.

Dosierung: Emend® wird ausschließlich als Zusatz zum etablierten Therapieschema verabreicht. Am ersten Tag 1 Std. vor der Chemotherapie, am 2. und 3. Tag jeweils morgens, unabhängig von der Nahrung.

Bedingt durch die Interaktion mit »Aprepitant« reicht die Hälfte der üblichen Kortikoid-Dosis aus.

Indikation: Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin beruhender Chemotherapie.
Die zusätzliche Gabe von Emend® zur Standardtherapie mit »Ondansetron« und »Dexamethason« erhöht die Ansprechquote um 20%. Statt bisher nur bei 52% kann das Erbrechen nun bei 73% der Patienten komplett vermieden werden. Als weiterer Vorteil der Dreier-Kombination erwies sich die ebenfalls erhöhte Ansprechquote beim verzögerten Erbrechen. So kam es bei 75% der Patienten im Zeitraum von 25 bis 120 Std. zur Verhinderung von jeglichem Erbrechen (Standardtherapie nur 56%)!

Sicherheit
Unter den häufigsten Nebenwirkungen der Dreier-Kombination mit Emend® finden sich Schluckauf (4,6%), Müdigkeit/Abgeschlagenheit (2,9%), Alaninaminotransferase-Erhöhung (2,8%), Kopfschmerzen (2,2%) und Appetitlosigkeit (2,0%). Nur 0,6% der Patienten unter der Dreier-Kombination setzten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachinformation Emend®
Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA zu Emend®
P. Jungmayr »Praxis der Chemotherapie – Nebenwirkungen und geeignete Supportivmaßnahmen« Pharm Zeitung, Nr. 33, Seite 40 (2004)
S. Heinzl »Neurokinin–Antagonisten als Antiemetika« Med. Monatsschr. Pharm. Heft 10, 336 – 337 (2003)

Vorgestellte Präparate 2004:
Antiq® ÖAZ 7
Bextra® ÖAZ 1
Bondronat® ÖAZ 12
Faslodex® ÖAZ 9
Ketek® ÖAZ 5
Lamictal® ÖAZ 3
Relestat® ÖAZ 6
Restex® ÖAZ 10
Reyataz® ÖAZ 13
Somavert® ÖAZ 4
Stalevo® ÖAZ 8
Verboril® ÖAZ 11
Zavesca® ÖAZ 2