Pharmakologie und klinische Studien

Uncaria tomentosa bei chronischer Polyarthritis

Ausgleichend. Der Extrakt von Uncaria tomentosa wirkt gezielt auf das Immunsystem über eine Stimulierung der Phagozytose; zusätzlich aber wurde – neben weiteren pharmakologischen Effekten – für die Oxindolalkaloide eine regulatorische Wirkung auf die Lymphozytenproliferation nachgewiesen. Somit kann die »Katzenkralle« als Immunmodulator angesehen werden.

Autor: Dr. Klaus Huber

Dr. Klaus Huber

Der Extrakt von Uncaria tomentosa (volkstümlich »Katzenkralle«), der Patienten mit chronischer Polyarthritis zusätzlich zur Basistherapie verabreicht wird, kann zur Besserung der klinischen Symptomatik führen, berichtet OA Univ.-Doz. Dr. Erich Mur, Rheuma-Ambulanz der Universitäts-Klinik Innsbruck.
Die chronische Polyarthritis (cP) befällt nicht nur Gelenke mit progredienter Knorpel- und Gelenkszerstörung, sondern auch verschiedene Organsysteme wie Haut, Nervensystem, Lunge, Herz und Niere. Im akuten Stadium werden als Standardtherapie Cortison und NSAR eingesetzt. Mit der Basistherapie – vor allem Methotrexat, Sulfasalazin, Cyclosporin A – sowie modernen, gentechnologisch hergestellten Substanzen, zu denen vor allem die Hemmer von Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor zählen, wird versucht, die Progression zu mildern.

Für skeptische Patienten
Tatsache aber ist, dass eine steigende Zahl von Patienten mit cP skeptisch gegenüber einer konventionellen antirheumatischen Medikation ist. Mindestens 40 Prozent der rheumatologischen Patienten suchen im Lauf ihrer Erkrankung Hilfe in komplementärmedizinischen Methoden wie Homöopathie, Ayurveda, Magnetfeldtherapie, Phytotherapie und anderen. Gründe dafür können vor allem die mangelnde Besserung der Beschwerden durch orthodoxe Substanzen bzw. die Angst vor unerwünschten Nebenwirkungen sein.
Insbesondere in Bezug auf pflanzliche Substanzen ist die Meinung verbreitet, dass sie keine relevanten Nebenwirkungen, zumindest aber eine gewisse Wirksamkeit aufweisen würden. Bedauerlicherweise fehlt aber bei einer Vielzahl der von Rheumapatienten verwendeten pflanzlichen Produkte der klinische Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit.
Einige Arten der Uncaria tomentosa werden seit langer Zeit bei den Asháninka-Indianern Perus erfolgreich (unter anderem) bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt. Mittlerweile hat Uncaria tomentosa auch Einzug in die westliche Medizin gefunden und wird – in allerdings sehr unterschiedlichen Aufbereitungen – komplementärmedizinisch – angewendet.

Uncaria tomentosa – die Pflanze

Uncaria tomentosa (Willd.) DC. ist eine Arzneipflanze Mittel- und Südamerikas, deren Wurzel von den einheimischen Heilern seit langem erfolgreich bei verschiedenen Erkrankungen, darunter Infektionen, Krebs und Rheuma, eingesetzt wurde. Aufgrund der eindrucksvollen Effekte dieser Pflanze und dank jahrelanger Forschungsarbeit hat der Extrakt aus der Wurzel dieser Pflanze (Volksname: »Uña de gato«, übersetzt »Katzenkralle«) nunmehr Einzug in die westliche Medizin gefunden, erläutert dazu Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Reinhard Länger, Institut für Pharmakognosie, Universität Wien.
Vertreter der Gattung Uncaria sind mächtige Lianen, deren Sprossdurchmesser bis zu 20 Zentimeter erreichen kann. In Südamerika sind zwei Arten heimisch: U. tomentosa (Willd.) DC. und U. guianensis (Aubl.) Gmel., die unter anderem anhand der Form der Dornen unterschieden werden können. U. guianensis wird allerdings in der traditionellen Medizin der Asháninka nicht angewendet.
Die Wurzel enthält bis zu 2 Prozent Indolalkaloide: es wurden sechs stereoisomere pentazyklische Oxindolalkaloide (POA) und vier stereoisomere tetrazyklische Oxindolalkaloide (TOA) isoliert. Als weitere Inhaltsstoffe wurden vor allem Iridoide, Triterpene, Procyanidine und Sterole nachgewiesen. Für die Heilwirkung sind vor allem die POA verantwortlich, für die unerwünschten Nebenwirkungen hingegen vorwiegend die TOA.
Die Verteilung der Alkaloide ist in einzelnen Unc. tomentosa-Individuen nicht homogen. Untersuchungen von etwa 200 Individuen aus drei Populationen in Peru zeigen, dass mehr als die Hälfte der Pflanzen einen hohen Anteil an pentazyklischen Oxindolalkaloiden mit Spuren von tetrazyklischen Beimengungen aufweisen (= pentazyklischer Chemotyp). Ein kleiner Teil der Individuen enthält ausschließlich tetrazyklische Oxindolalkaloide, etwa ein Viertel der untersuchten Pflanzen produziert beide Alkaloidtypen, wobei mengenmäßig die tetrazyklischen Alkaloide dominieren. Bemerkenswert ist, so Prof. Länger, dass die traditionellen Heiler der Asháninka ohne jede chemisch-analytische Unterstützung ausschließlich Wurzeln des pentazyklischen Chemotyps gesammelt und verwendet haben.

Der Wirkmechanismus der Uncaria tomentosa ermöglicht es, systemisch in das Immungeschehen einzugreifen: Die Erhöhung der Phagozytoseleistung der Makrophagen führt zu einer Verbesserung der Antigenpräsentation am Beginn der Abwehrkaskade bei viralen und bakteriellen Infektionen; die Steigerung der Proliferation von ruhenden und schwach aktivierten T-Lymphozyten verbessert die Abwehrlage gegen intrazelluläre Bakterien, parasitische Mikroorganismen, virale Infektionen und maligne entartete körpereigene Zellen; die Steigerung der Proliferation von ruhen und schwach aktivierten B-Lymphozyten führt durch klonale Expansion zu einem erhöhten Angebot an Antikörpern, die besser in der Lage sind, gegen Infektionen vorzugehen; die Hemmung der Profliferation hochaktivierter T- und B-Lymphoblasten spielt bei autoimmunologischen Erkrankungen eine wesentliche Rolle, da dadurch die Bildung von Entzündungsmediatoren vermindert wird; die Hemmung der Freisetzung von TNF-alpha, IL-1 und IL-6 aus aktivierten Makrophagen führt zur Reduktion von Entzündungsreaktionen; am Ende der Abwehrkaskade führt die Erhöhung der Phagozytoseleistung der Zelle des RES zu einer rascheren Eliminierung von Antigen-Antikörperkomplexen und lysierten und transformierten Zellen.

Qualitätsanforderungen
Die Präparate zur Behandlung der cP müssen gewissen Qualitätsanforderungen entsprechen: So muss als Stammpflanze U. tomentosa verwendet werden. Die volkstümliche Bezeichnung »Uña de gato« steht in Südamerika nicht nur für eine Spezies, sondern für mindestens 17 weitere Pflanzenarten aus verschiedensten Familien mit sehr unterschiedlichen Inhaltsstoffen (Gehalt an Alkaloiden: zwischen 0,02 bis 4,4 mg/g mit 19 bis 100% POA). Auch die zweite Art der Gattung in Südamerika, Uncaria guianensis unterscheidet sich deutlich in den Inhaltsstoffen, weshalb sie als Stammpflanze auszuschließen ist.
Aber auch im Material, das sicher aus der U. tomentosa stammt, muss nicht nur der Gehalt an POA bestimmt sein, sondern auch die Abwesenheit der tetrazyklischen Oxindolalkaloide geprüft worden sein. Denn diese antagonisieren die immunologischen Wirkungen der pentazyklischen Oxindolalkaloide und können außerdem zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen. Als weiterer Punkt ist zu beachten, dass die Stammrinde leichter zu ernten ist als die Wurzel, daher häufiger als Ausgangsmaterial, vor allem für Nahrungsergänzungen dient, aber einen wesentlich geringeren Alkaloidanteil aufweist als die Wurzel.
Doppelblinde Studie
Mehrere pharmakologische Untersuchungen haben vor allem die immunmodulatorische Wirkung von Uncaria tomentosa (UT) in vitro nachgewiesen. Doz. Mur führte daher eine doppelblinde, randomisierte Studie durch, um Sicherheit und Wirksamkeit eines standardisierten UT-Extraktes (Krallendorn®) zu untersuchen. Dieses wird durch wässrig-saure Extraktion aus der Wurzel des pentazyklischen Typs von Uncaria tomentosa gewonnen, standardisiert auf mindestens 13 mg/g der therapeutisch wirkenden pentazyklischen Oxindolalkaloide und maximal 0,5 mg/g der antagonistisch wirkenden tetrazyklischen.
Aufgenommen in die zweiphasige Studie wurden 40 Patienten (über 20 Jahre alt) mit aktiver chronischer Polyarthritis und eingeschränkter Beweglichkeit (funktionelle Klasse II – III nach Steinbrocker). Alle Patienten standen seit mindestens sechs Monaten unter einer Therapie mit Sulfasalazin oder Hydroxychloroquin. Diese Medikation (in konstanter Dosis) ebenso wie die Einnahme von NSAR und Prednisolon bis zu 10 mg/Tag (oder Äquivalent) wurde bei allen Patienten während des gesamten Verlaufes beibehalten.
In der ersten (doppelblinden, placebokontrollierten) Phase erhielten die Patienten 24 Wochen lang entweder dreimal täglich 1 Kapsel Krallendorn® oder Placebo. In der anschließenden zweiten Phase (28 Wochen) wurden dann alle Patienten mit Krallendorn® behandelt (Mur E., Hartig F., Eibl G., Schirmer M.: „Randomized Double Blind Trial of an Extract from the Pentacyclic Alkaloid Chemotype of Uncaria tomentosa for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.” J. Rheumatology 29).
Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass die 24-wöchige Therapie mit Krallendorn® die Zahl der empfindlichen Gelenke deutlich stärker reduzierte als Placebo (um 53% versus 24,1% mit Placebo; p=0,044). Bei den im gesamten Studienverlauf mit dem Extrakt von UT behandelten Patienten hatte sowohl die Zahl der empfindlichen Gelenke, der Ritchie-Index, als auch die Dauer der Morgensteife bereits nach 24 Wochen und noch stärker nach 52 Wochen gegenüber den Ausgangswerten signifikant abgenommen.
Aber auch jene Patienten, die Krallendorn® nur während der zweiten Phase erhalten hatten, erfuhren eine deutliche Reduktion der Zahl der empfindlichen Gelenke (p=0,003) und des Ritchie-Index (p=0,004) sowie eine leichte Besserung der geschwollenen Gelenke im Vergleich zu den Werten nach 24 Wochen »Therapie« mit Placebo. Verbesserungen bezüglich des Funktionsvermögens der Patienten (Health Assessment Questionnaire) oder der Entzündungszeichen im Labor gab es in keiner der Gruppen.
Sehr gut waren auch die Resultate hinsichtlich Sicherheit: Es wurden nur milde Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinal, beobachtet, ohne relevante Unterschiede zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
„Der UT-Extrakt Krallendorn® bietet somit für Patienten mit aktiver chronischer Polyarthritis unter Basismedikation eine Behandlungsoption, die sicher ist und die Zahl der schmerzhaften Gelenke reduzieren kann”, fasst Dr. Mur die Resultate dieser Pilotstudie zusammen. Es sind allerdings noch größere klinische Studien zur Untermauerung dieser ersten Ergebnisse notwendig. Auch in der anschließenden Diskussion wurde darauf hingewiesen, dass die Bewertung des UT-Extraktes im Vergleich zu konventionellen krankheitsmodifizierenden Substanzen (DMARDs) noch durch weitere große klinische Studien erfolgen sollte.
Derzeit kommt laut OA Mur der Einsatz von Krallendorn® bei Patienten mit cP vor allem als Zusatz zu konventionellen DMARDs in Frage. Dies insbesondere dann, wenn Patienten unzufrieden sind oder/und nach einer wirksamen komplementärmedizinischen Therapie fragen, oder wenn die Einnahme von konventionellen DMARDs überhaupt abgelehnt wird.

Pharmakologische Wirkungen
Die Hauptwirkung der Pflanzen-Extrakte des pentazyklischen Chemotyps richtet sich auf das Immunsystem. Die Stimulierung der Phagozytose ist vergleichbar mit anderen immunstimulierenden Pflanzen wie Echinacea. Zusätzlich aber wurde für die pentazyklischen Oxindolalkaloide eine regulatorische Wirkung auf die Lymphozytenproliferation nachgewiesen.
Diese Komponenten können somit ein schwaches Immunsystem stimulieren (wird u.a. an HIV-Patienten untersucht) und ein überreagierendes Immunsystem (siehe Studie zu rheumatoider Arthritis) modulieren.

Stimulierung der Phagozytose

Pentazyklische Oxindolalkaloide stimulieren die phagozytotische Aktivität von Makrophagen und von Zellen des RES. Dabei wird Isopteropodin als jene Substanz bezeichnet, welche – im Vergleich zu anderen immunstimulierenden Agentien – die stärkste Aktivität besitzt. In vivo sind die Reinsubstanzen nur in Anwesenheit von Catechin aktiv.

Einfluss auf die Proliferation von Lymphozyten
Humane Endothezellen sezernieren unter dem Einfluss pentazyklischer Oxindolalkaloide aus U. tomentosa ein Protein, das regulierend in die Proliferation von Lymphozyten eingreift: dieses Protein erhöht die Vermehrungsrate ruhender oder schwach aktivierter Lymphozyten deutlich, hemmt aber die klonale Expression hoch reaktiver Lymphoblasten, die bei entzündlichen Prozessen im Rahmen von Autoimmunprozessen eine wesentliche Rolle spielen (Alkaloide weisen aber keinen direkten Einfluss auf die Lymphozytenproliferation auf).
Das heißt je nach Ausgangslage steigern oder vermindern die POA die Reaktivität des Immunsystems. Dieser Effekt auf die Lymphozytenproliferation wird durch tetrazyklische Oxindolalkaloide dosisabhängig antagonisiert, weshalb bei der Beurteilung von Präparaten auf die Abwesenheit dieser Inhaltsstoffe geachtet werden muss.

Antiinflammatorische Aktivität
Procyanidine und einige Substanzen aus der Gruppe der Chinovinsäureglykoside zeigen in Modellversuchen antiinflammatorische Aktivität. Ein Dekokt inhibierte in Makrophagen die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-Kappa-B, der für die Entstehung entzündlicher Prozesse mitverantwortlich ist.

Antiproliferative Aktivität
POA aus der Pteropodingruppe zeigten in vitro eine ausgeprägte antileukämische Wirkung, ohne dabei die Vitalität des Knochenmarkes zu beeinflussen. Ein wässriges Stammrinden-Extrakt induzierte in vitro die Apoptose humaner leukämischer Zellen.

Weitere Effekte
Antioxidative Wirkung (unabhängig vom Alkaloidgehalt), Verlängerung der Lymphozyten-Überlebenszeit, antivirale Effekte.

Toxikologie: Ein auf pentazyklische Oxindolalkaloide standardisiertes Extrakt und ein anderes wässriges Extrakt zeigten weder akute noch subakute Toxizität, auch mutagene Eigenschaften konnten nicht festgestellt werden.
Effekte der tetrazyklischen Oxindolalkaloide: TOA antagonisieren nicht nur die durch POA ausgelöste Regulation der Lymphozytenproliferation, sondern entfalten auch Wirkungen auf Herz und Kreislauf. Dokumentiert ist, dass sie Ca-Kanäle blockieren und zu einer Vasodilatation führen, sie senken den Blutdruck, wirken antihypertensiv und üben auf das Herz einen negativ chronotropen und inotropen Effekt aus. Diese Effekte sind bei der therapeutischen Anwendung von Uncaria tomentosa als unerwünschte Wirkungen einzustufen.
Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universität Graz, stellte zu den Inhaltsstoffen der Uncaria tomentosa fest: „Die Wirkstoffe sind in der Lage, ruhende T- und B-Lymphozyten zur Vermehrung anzuregen und andererseits autoreaktive Lymphozyten in ihrer Aktivität gegen Autoantigene zu hemmen.
Bei der rheumatoiden Arthritis bedeutet dies eine Reduktion des Entzündungsgeschehens bei Aufrechterhaltung der Leistungsfähigkeit des Immunsystems. Dieses Wirkprinzip konnte bis jetzt weder mit synthetischen Substanzen, noch mit bekannten Pflanzenextrakten erreicht werden.“

Mittelwerte bei 0,24 und 52 Behandlungswochen nach Therapiebeginn mit Krallendorn®-Extrakt

Verantwortliche Bestandteile: Pentazyklische Alkaloide (POA) Stimulation der Phagozytose der Makrophagen Verstärkung der Phagozytose der Zellen des RES Pteropodin ist der stärkste in der Natur gefundene Stimulator Tab. 1: Immunstimulation – [Wagner et al.: Planta med. 51 (1985),139 und 419]