Neues Biological bei rheumatoider Arthritis: Humira^®

Die rheumatoide Arthritis oder chronische Polyarthritis ist eine progressiv verlaufende, entzündliche Systemerkrankung und betrifft primär die Gelenke. Ursächlich beteiligt sind Zytokine, die inflammatorisch und gelenksdestruktiv wirken: Tumor-Nekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) bzw. Interleukin-1 (IL-1). Sie bedingen die Entzündung der Innenschicht der Gelenkskapsel (Synovia). Kleine Gelenke – Hände, Füße – erkranken wesentlich häufiger als die großen wie Knie, Hüfte oder Ellenbogen.

Verlauf
Jede Gelenksbewegung wird wegen der anhaltenden Schmerzen und der Druckempfindlichkeit zur Qual. Letztlich droht Knorpel- und schließlich Gelenksdestruktion. Typisch für die Arthritis ist die Morgensteifigkeit der Gelenke und die Beidseitigkeit derartiger Veränderungen. Inadäquat behandelt, führt die rheumatoide Arthritis innerhalb von 2 Jahren bei 60% der Patienten zu Gelenksschäden und nach 5 bis 10 Jahren bei 50% zu Invalidität.

Behandlungsoptionen
Eine Therapie hat die Entzündungsdämpfung und die Vermeidung von Gelenksdestruktionen zum Ziel. NSAR und Kortikoide wirken nur symptomatisch, die Basistherapeutika wie »Leflunomid« (Arava®) und »Methotrexat« greifen hingegen ursächlich in den immunologischen Ablauf ein, der zur Gelenkszerstörung führt. Im aktuellen Heilmittelverzeichnis des Hauptverbandes findet sich übrigens in der Gruppe 03A nur ein einziges kassenfreies Basistherapeutikum, welches außerdem in den siebziger Jahren des vorigen Jahrhunderts zugelassen wurde (»Chloroquin«; Resochin®)!
Die englische Literatur spricht von »Disease-Modifying-Anti-Rheumatic-Drugs« und zählt die seit mehreren Jahren gentechnologisch hergestellten »Biologicals« dazu.

Drei »Biologicals« heute etabliert
In Österreich stehen drei Vertreter zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung:
»Etanercept« ist ein löslicher Tumornekrosefaktor-Rezeptor, der den zirkulierenden Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) bindet und biologisch inaktiv macht. Es ähnelt einem Immunglobulin-Molekül.
»Infliximab« ist ein direkter Antikörper gegen den TNF-alpha. Daher bindet er sowohl an den TNF-alpha im Blut als auch an dessen zelluläre Rezeptoren und unterbricht dadurch die inflammatorische Kaskade.
»Anakinra« wirkt durch kompetitive Hemmung am Interleukin-1-Rezeptor.

Seit 1. November 2003 wird diese Gruppe durch die Einführung von »Adalimumab« auf ein Quartett erweitert.

»Adalimumab«
(Humira^® – Inj. Lsg. in Fertigspritze)

Abbott erhielt am 8. September 2003 von der Europäischen Kommission die Vertriebserlaubnis für Humira®. Seit 1. November ist das Präparat als Monatspackung mit 2 Fertigspritzen und Alkoholtupfer zum Kassenpreis von 1.346,10 Euro auch in Österreich lieferbar und derzeit an Kliniken und bei Fachärzten in Verwendung.

Chemie und Wirkweise
»Adalimumab« ist der erste rekombinante, zu 100% humane, monoklonale Antikörper gegen den TNF-alpha. Es enthält im Gegensatz zum chimären AK »Infliximab« kein Mausprotein und vermindert dadurch die Antigenität mit nachfolgender Antikörperbildung und Wirkungsabschwächung. Lagerung bei 2 bis 8°C und Lichtschutz sichern die Wirkstoffstabilität.

Fremdprotein-Anteil in Antikörpern muriner Antikörper = 100% Maus chimärer AK = 25% Maus humanisierter AK = 10% Maus humaner AK = 100% human

Die Wirkung von »Adalimumab« richtet sich gegen den – bei rheumatoider Arthritis übermäßig erhöhten – proinflammatorischen Tumornekrosefaktor-alpha. Es bindet spezifisch an diesen Faktor und interagiert nicht mit homologen Vertretern wie TNF-ß. Dank der Identität zum natürlichen Vorbild ist das immunogene Potenzial von »Adalimumab« denkbar gering.

Pharmakokinetik und Dosierung
Aus der Pharmakokinetik von »Adalimumab« leitet sich das vorteilhafte Dosierungsschema für Humira ab. Kombinationspartner ist in erster Linie »Methotrexat« (Tab. 1).

Tabelle 1

Dosierung: Alle zwei Wochen eine s.c.-Injektion, die sich der Patient auch selbst verabreichen kann. Maximale Wirksamkeit bietet die Kombination mit »Methotrexat«, doch eignet sich Humira® auch zur Monotherapie. Eine schon vorher begonnene Behandlung mit Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAR und Analgetika kann übrigens fortgesetzt werden

Abb. 1: Klinische Ansprechraten nach ACR-Kriterien

Indikation: Zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis. Mit klinischem Ansprechen ist im Normalfall in 12 Wochen zu rechnen.
Der Behandlungserfolg lässt sich an Hand internationaler Kriterien – weniger druckschmerzempfindliche und geschwollene Gelenke, geringerer Behinderungsgrad etc. – des »American College of Rheumatology« (ACR) ermitteln. Sie werden in vier Besserungsstufen zu 20%, 50%, 70% und 100% angegeben und zeigen die Überlegenheit der Kombination Humira®/Methotrexat (MTX) in Abb. 1.

Sicherheit
Das Sicherheitsprofil gleicht den andern TNF-Antagonisten. Während einer Anti-Tumornekrosefaktorbehandlung muss mit einem grundsätzlich erhöhten Infektionsrisiko gerechnet werden. Deshalb sollten ApothekerInnen solche Patienten bei opportunistischen Infekten (Atemwege, Niere) zu einem Arztbesuch veranlassen. Die Antikörperbildung gegen »Adalimumab« – 12,4% der Fälle – wird durch die Kombination mit »Methotrexat« auf 0,6% reduziert. Bei der s.c.-Anwendung traten keine ernsten Nebenwirkungen auf, und die Lokalreaktionen waren selten.

Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Humira®
Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht zu Humira®; Europäische Arzneimittelagentur, London
Stephen A. Paget »Rheumatoid Arthritis« www.rheumatology.hss.edu
Pooja Banerjee et al. »New Drugs for Treatment of Rheumatoid Arthritis« www.vh.org/adult/provider/internalmedicine/rheumatoidarthritis

Corrigendum zu Forsteo^®

In ÖAZ Nr. 23 vom 10.11.2003, S. 1077, muss es in der linken Spalte unter »Hyperparathyreoidismus, ein natürliches Modell« richtig heißen:
»Frauen in der Postmenopause mit leichter Überfunktion der Nebenschilddrüse sind erfahrungsgemäß gegen den östrogenbedingten Knochensubstanzverlust in der Lendenwirbelsäule gut geschützt.«