HIV, Hepatitis B, C, Hormondefizite u.a.

Neue Arzneimittel auf dem Markt

Entwicklung. Die im Rahmen der Zentralen Fortbildungstagung, Salzburg, 8. bis 9. November, bzw. Wien, 15. bis 16. November 2003, vorgestellten Neuigkeiten auf dem Arzneimittelsektor sind schwerpunktmäßig aus den Bereichen Viruserkrankungen, Andrologie sowie Stoffwechselerkrankungen zusammengefasst. In einigen dieser Bereiche gelang es, bemerkenswerte Fortschritte bzw. beträchtlich verbesserte Heilungschancen zu erreichen.

Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. H. Spreitzer

Viruserkrankungen

Enfuvirtid – ein innovativer Schritt in der HIV-Therapie.
Die HIV-Erkrankung gilt – ungeachtet der enormen Anstrengungen der Pharmaindustrie – nach wie vor als weltweit ungelöste Problematik. Trotz der unbestreitbaren Fortschritte, die sich in immer längeren Überlebensraten HIV-Infizierter widerspiegeln, steht eine dauerhafte Heilung nach wie vor nicht im Bereich des Möglichen. Die bisherigen Therapieschemata bzw. Wirkstoffkombinationen beruhen auf den beiden Säulen der Transkriptase-Inhibitoren (nukleosidische bzw. nichtnukleosidische) bzw. den Protease-Inhibitoren. Beide Wirkstoffklassen greifen relativ spät ein: Die Transkriptase-Inhibitoren verhindern die »Übersetzung« der viralen RNA in eine doppelsträngige virale DNA, deren Bildung Voraussetzung ist, um in das Genom der Wirtszelle eingebaut zu werden. Die Protease-Inhibitoren verhindern sogar erst den allerletzten Schritt der Virusreifung, wenn aus den noch inaktiven Viren die aktiven, voll funktionsfähigen Viren gebildet werden. Mit der Entwicklung von Enfuvirtid (Fuzeon®) wurde seit langem wieder ein innovativer neuer Wirkstoff in die HIV-Therapie eingeführt. Die Wirkung von Enfuvirtid beruht auf einer Fusionshemmung von HI-Viren und Zielzelle und setzt somit wesentlich früher als die bisherigen Therapeutika an. Der Wirkungsmechanismus lässt sich wie folgt erklären: Der Eintritt des HI-Virus in die Immunzelle läuft in mehreren Schritten ab. Zentral beteiligt sind die Oberflächenproteine gp120 und gp41. Andockstellen auf der Oberfläche der Zielzelle sind CD-4 Rezeptoren und die Korezeptoren CXCR4 oder CCR5. Nachdem gp120 erst an den CD-4 Rezeptor und dann an die Korezeptoren gebunden hat, kommt es zu nachfolgenden Konformationsänderungen der viralen Mantelproteine, die zu einer Destabilisierung der Membranen führen, sodass sie letztlich verschmelzen und damit dem Viruskapsid den Weg ins Zytoplasma öffnen. Durch Inhibierung von gp41 mittels Enfuvirtid wird der Fusionsvorgang unterbunden. Der neue Wirkstoff stellt ein Peptid (36 Aminosäuren) dar, das derzeit nur als Reservemittel eingesetzt werden darf, wenn die bisherigen Kombinationsschemata wirkungslos geworden sind. Gelingt es, den Weg der Fusionshemmung weiter erfolgreich zu beschreiten, besteht die Hoffnung, letztlich zu therapeutischen Vakzinen zu gelangen. Dieser Weg erscheint derzeit realistischer als die Entwicklung einer prophylaktisch einsetzbaren Vakzine (Abb. 1).

Abb. 1: Enfuvirtid

Hepsera®, Copegus®,Pegasys® – verbesserte Heilungschancen bei Hepatitis B und C
Die Hepatitis-B Erkrankung, die in Industrieländern vorwiegend via Sexualkontakte bzw. Bluttransfusionen übertragen wird, heilt zwar bei Erwachsenen mit großer Chance (ca. 90%) erfolgreich aus. Für den Rest besteht allerdings die beträchtliche Gefahr einer Chronifizierung mit den schwerwiegenden Folgen Leberzirrhose und Leberkarzinom. Bislang gab es als Therapiemöglichkeiten nur Interferon-alpha und Lamivudin. Für viele Betroffene (Patienten mit dekompensierter Leberfunktion oder immunsupprimierte Patienten) war die Interferon-Therapie ohnedies nicht anwendbar. Zudem hat die Interferon-Therapie den Nachteil einer eher geringen Erfolgsrate (ca. 30%). Als Alternative stand nur Lamivudin zur Verfügung, das aber den gravierenden Nachteil einer hohen Resistenzquote aufweist (ca. 25% pro Jahr). Als neue Behandlungsalternative bietet sich nun Adefovir (Hepsera®) an, das den großen Vorteil einer nur sehr geringen Resistenzbildung hat. Im ersten Behandlungsjahr traten keine Resistenzen, im zweiten Jahr nur bei 1,6% der Patienten auf. Bislang als austherapiert geltende Hepatitis-B Patienten können jetzt wieder behandelt werden. In vielen Fällen sanken die viralen DNA-Spiegel unter die Nachweisgrenze, und bei 12 bis 14% zeigte sich nach 48 Wochen sogar eine Serokonversion. Adevofir weist somit drei große Vorteile auf: Größere Responderraten als Interferon, eine gleichzeitig nahezu fehlende Resistenzerscheinung und eine hohe Verträglichkeit. Der Wirkstoff, der oral eingenommen werden kann, liegt als Prodrug vor, der nach Esterhydrolyse freigesetzt wird und dann als Antimetabolit wirksam ist.
Zur Behandlung der Hepatitis-C steht ein neues Behandlungsschema zur Verfügung. Copegus®, das den bekannten Wirkstoff Ribavirin enthält, ist zur Kombinationstherapie mit Interferon-alpha-2a bzw. dessen pegyliertem Analogon Peginterferon-alpha-2a zugelassen worden. Ribavirin ist zwar ein anerkanntermaßen als Antimetabolit wirksames Nukleosid-Analogon, zur Monotherapie von Hepatitis-C ist es jedoch nicht geeignet, da völlig unwirksam. Ohne die dahinterliegenden Mechanismen zu kennen, eignet sich Ribavirin allerdings im Zuge einer Interferon-Therapie als ausgezeichnetes Adjuvans, indem es dessen Ansprechraten deutlich erhöht. Das große Manko der Behandlung mit Interferon-alpha lag allerdings in dessen kurzer Halbwertszeit, die eine häufige s.c.-Applikation (3 x pro Woche) erforderte. Durch chemische Verknüpfung mit Ethylenglykol-Polymeren gelang es erstmals mit Pegintron®, diesen Nachteil zu verringern. Die neueste Entwicklung mit optimierten Polyethylenglykol-Strukturen führte zu netzartigen Gebilden, mit denen Interferon-alpha-2a verknüpft wurde, und ergab das bislang verträglichste und wirksamste Interferon-Präparat, Pegasys®. Aus dieser Bindungsform wird Interferon nur sehr langsam freigesetzt, die renale Clearance wird stark vermindert, und die therapeutischen Spiegel bleiben 168 Stunden aufrecht. Daher ist eine einmalige s.c. Injektion pro Woche ausreichend. Peginterferon ist nicht nur wesentlich verträglicher und einer guten Compliance förderlicher, sondern auch viel besser viruseliminierend. In Kombination mit Copegus® kann mit Pegasys® bei Hepatitis C bei allen Genotypen eine bislang unerreichte Wirksamkeit erzielt werden (Abb. 2).

Abb. 2: Peginterferon

Tamiflu® – das erste orale Mittel gegen Grippe
Das seit vergangenem Herbst zur Verfügung stehende Arzneimittel gegen Influenza-Infektionen vom Typ A und B ist nach Zanamivir der zweite Neuraminidase-Hemmer. Der große Vorteil von Oseltamivir liegt allerdings in dessen wesentlich höherer Bioverfügbarkeit, die eine orale Einnahme ermöglicht. Der Wirkungsmechanismus beruht auf Hemmung der viralen Neuraminidase, die für die Abkoppelung der Influenzaviren von der Zielzelle verantwortlich ist und folglich die Ausstreuung der nun voll funktionsfähigen Influenzaviren nach deren Replikation ermöglicht. Daraus folgt konsequenterweise, dass die Grippebehandlung möglichst früh einsetzen muss. Bezüglich der im menschlichen Organismus vorhandenen Neuraminidasen muss festgehalten werden, dass sie selbst in deutlich höheren Dosen von Oseltamivir nicht gehemmt werden. Studien belegten, dass mit diesem Wirkstoff nicht nur die Erkrankungsdauer reduziert wird sondern auch der Ablauf sich »milder« gestaltet und sekundäre Komplikationen seltener auftreten. Es ist zudem auch das einzige Mittel, das zur Grippeprophylaxe zugelassen ist: Postexpositionell (z.B. bei Kontaktpersonen) sinkt die Zahl der klinischen Influenzaerkrankungen um 92%, während einer Epidemie konnte die Erkrankung in 75% der Fälle verhindert werden.



Andrologie

Levitra® und Cialis® – das Monopol von Viagra® ist gebrochen
Seit Markteinführung von Sildenafil im Jahre 1998 wurde Viagra® wohl zum weltweit bekanntesten Arzneimittel. Die erektile Dysfunktion war damit zum ersten Mal rational einer Arzneimtteltherapie zugänglich. Mit der Entwicklung von Vardenafil (Levitra®) und Tadalafil (Cialis®) befinden sich nun drei Phosphodiesterase-5-Hemmer auf dem Markt. Während Vardenafil sich von Sildenafil nur durch eine minimale Strukturmodifikation unterscheidet, weist Tadalafil einen gänzlich anderen Molekülbau auf. In gleichem Sinne ist Vardenafil hinsichtlich Wirkungseintritt und -dauer dem Sildenafil ähnlich, lediglich die Normdosis ist bei Vardenafil wesentlich geringer (10 mg statt 50 mg). Tadalafil weist aufgrund der sehr langen biologischen Halbwertszeit (17,5 Std.) ein großes Wirkfenster auf, das bis zu 12 Stunden reicht. Weiters kommt hinzu, dass Tadalafil die größte PDE-5 Selektivität aufweist und dadurch auch verändertes Farbsehen als Nebenwirkung wesentlich seltener auftritt (0,1% statt 1,9% bei Sildenafil und 1,0% bei Vardenafil). Kopfschmerzen kommen als offensichtliches Gruppenphänomen bei allen drei PD-5 Hemmern gleichermaßen häufig vor (ca. 10 bis 15%). Gleichzeitige Behandlung mit Nitraten ist bei allen gleich kontraindiziert. Ungeklärt ist derzeit noch, ob Therapieversager von einem Präparatewechsel profitieren könnten (Abb. 3 und 4).

Abb. 3: Tadalafil/Vardenafil

Abb. 4: Tadalafil/Vardenafil Übersicht

Testogel – beim Hormondefizit des alternden Mannes
Gibt es auch für den alternden Mann kein entsprechendes Äquivalent zur Menopause der Frau, die in dieser Lebensphase eine drastische Hormonumstellung verkraften muss, so kann doch der im etwa 50. Lebensjahr einsetzende Testosteronabfall, der etwa 1% jährlich beträgt, zu Defizitsymptomen führen, die eine Substitution notwendig erscheinen lassen. Dieser Fall tritt ein, wenn die Serum-Testosteronwerte morgens unter 12 nMol/L und Hypogonadismus-Symptome, wie etwa verminderte Libido und Erektionsfähigkeit, reduzierte Muskelmasse und Osteoporose auftreten. Musste die bisherige Testosteronsubstitution als nicht optimal und umständlich bezeichnet werden (z.B. Depotspritze mit »Schaukeltherapie«-Effekt, Testosteronpflaster auf der rasierten Scrotalhaut mit häufigen Hautreizungen) gelang es nun, mit der Verarbeitung in einem hydroalkoholischen Gel, eine sehr praktikable Form zu schaffen, die den hohen First pass-Effekt der oralen Einnahme vermeidet und außerdem gleichmäßige Spiegel gewährleistet. Da zudem die aufzunehmende Testosterondosis überwiegend durch die Auftragemenge und nicht durch die behandelte Hautfläche gut gesteuert werden kann, ist auch eine unerwünschte Überdosierung weitgehend ausgeschlossen. Nach Resorption von Testosteron wird ein Depot im Stratum corneum angelegt, aus dem das Hormon konstant über 24 Stunden in den Kreislauf abgegeben wird. Wie Studien gezeigt haben, bessern sich bei täglicher Anwendung Libido und Erektionsfähigkeit von Männern mit Hypogonadismus. Zudem nimmt die fettfreie Körpermasse nach 30 Monaten im Mittel um 3,5 kg zu und das Körperfett um 2,5 kg ab. Außerdem werden die Muskelkraft gesteigert und die Knochendichte erhöht. Um einer Prostatahyperplasie vorzubeugen, wird eine vierteljährliche urologische Kontrolle durchgeführt.

Avodart® – der zweite Reduktase-Hemmer bei BPH
Die gutartige Vergrößerung der Prostata betrifft ab dem 50. Lebensjahr mit zunehmendem Alter immer mehr Männer. Neben der operativen Verkleinerung werden vor allem drei Wirkstoffgruppen zur medikamentösen Verkleinerung eingesetzt. Phytopharmaka, alpha-Rezeptorenblocker und der bislang einzige Hemmer der 5alpha-Reduktase, das Testosteron erst in die hormonell aktive Form Dihydrotestosteron überführt, Finasterid. Mit der Entwicklung des neuen 5alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid (Avodart®) steht nun eine weitere Alternative zur Behandlung der BHP zur Verfügung. Von den beiden 5alpha-Reduktasen (Typ 1 und 2) blockiert Finasterid lediglich das Isoenzym Typ 2, das überwiegend in der Prostata vorkommt. Dutasterid hat insofern eine ausgeprägtere Wirkung, als es auch den Isoenzym-Typ 1, der vorwiegend in der Kopf- und Gesichtshaut, aber auch in der Prostata vorkommt, hemmt. Dutasterid ist somit ein dualer Reduktasehemmer und führt zu einer weitergehenden Reduktion der Dihydrotestosteron-Spiegel. Wie weit sich dies klinisch vorteilhaft auswirkt, kann noch nicht gänzlich abgeschätzt werden. Das Prostatavolumen wird, ähnlich wie mittels Finasterid, um etwa 30% reduziert, die Anzahl akuter Harnverhalte sowie BHP-assoziierter Operationen sinkt im Vergleich zu Plazebo etwa um die Hälfte. Als Nebenwirkungen sind vor allem sexuelle Dysfunktionen (in etwa 6% der Fälle) anzuführen (Abb. 5).

Abb. 5: Dutasterid

Stoffwechselerkrankungen

Crestor® – der neueste und bislang stärkste Lipidsenker
Immer mehr Studien belegen, dass der Einsatz der Statine zur Senkung zu hoher LDL-Werte lebensverlängernd wirkt. Mit der Einführung von Rosuvastatin ist nun das sechste Statin auf dem Markt. Auf Grund der offenen Lacton-Struktur (als Hydroxy-Carbonsäure) liegt es bereits in der aktiven Form vor. Rosuvastatin (Crestor®) unterdrückt die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, die zur Bildung von Mevalonsäure führt, und greift somit in einen Schlüsselschritt in der frühen Phase der Cholesterinsynthese ein. Die hohe Wirksamkeit reflektiert die Normdosis von 10 mg, die bereits eine LDL-Reduktion von 50% bewirkt. Rosuvastatin besitzt auf Grund der geringen Metabolisierungsrate nur ein niedriges Interaktionspotenzial und wurde bis zu einer Dosierung von 80 mg als sicher geprüft. Weiters bewirkt es eine Reduktion der Triglyceride und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins (Abb. 6).

Abb. 6: Rosuvastatin

Ezetrol® – ein zusätzlicher Schub zu niedrigen Cholesterinwerten
Ezetimib (Ezetrol®) stellt als hochselektiver Cholesterin-Resorptionshemmer eine innovative Entwicklung dar. Die intestinale Hemmung der Cholesterinaufnahme betrifft sowohl das alimentär zugeführte Cholesterin als auch die Wiederaufnahme des endogen gebildeten Cholesterin aus dem enterohepatischen Kreislauf. Die Wirkung von Ezetimib unterscheidet sich somit grundlegend von den Anionenaustauscherharzen, wie z.B. Cholestyramin, dem Lipasehemmer Orlistat und den Statinen, die die Biosynthese von Cholesterin unterbinden. Auf Grund des gänzlich unterschiedlichen Wirkungsmechanismus eignet sich Ezetimib auch sehr gut für eine Kombinationtherapie mit den Statinen. Es induziert auch nicht die Enzyme des Cytochrom P-450-Metabolismus. Dadurch ist dieser neue Wirkstoff geeignet, eventuelle Zielwerte, die mittels Statin-Therapie u.U. nicht erreicht werden können, doch zu erzielen. Die Cholesterin senkende Wirkung von Ezetimib beträgt etwa 20%, unabhängig von dem Wert, der mit den Statinen erreicht wird. Die hochselektive Hemmung der Cholesterinresorption am Bürstensaum des Dünndarms bewirkt auch, dass die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen nicht beeinflusst wird (Abb. 7).

Abb. 7: Ezetimib

Omega-3 Fettsäuren – einfach, aber wirksam
Sowohl die epidemiologischen Daten als auch eine Vielzahl von Studien belegen den Zusammenhang zwischen einer an Omega-3-Fettsäuren reichen Nahrung und statistisch weniger kardiovaskulären Risiken. Die Ursache für diese positiven Effekte beruhen neben einer nachweislichen Reduktion der Serum-Triglyceridspiegel auf einer Vielzahl weiterer Faktoren wie Gefäßerweiterung, Blutdrucksenkung und Thrombozytenaggregationshemmung. Diese Effekte lassen sich durch bewusste Ernährung unter Einbeziehung ausreichend häufiger Fischmahlzeiten erzielen bzw. können auch mit bereits relativ geringen Dosen (1 bis 3 g pro Tag) reiner Omega-3-Fettsäure-Präparate erzielt werden, die bereits eine Triglyceridsenkung um ca. 20 bis 25% bewirken. Omacor® stellt ein derartiges Estergemisch der essenziellen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure dar. Grundlage für die Zulassung dieses Präparats war die GISSI-Studie mit 11.324 Herzinfarktpatienten. Dabei konnte über einen Zeitraum von 3,5 Jahren gezeigt werden, dass die Einnahme von ca. 1 g Omega-3-Fettsäuren zu einer signifikanten Lebensverlängerung führt: Die Gesamtsterblichkeit sank um 20%, die kardiovaskulären Todesfälle gingen um 30% zurück, wobei die Fälle an plötzlichem Herztod sogar um 45% abnahmen. Vor allem letzteres wird auf die Stabilisierung der Myocard-Erregungsleitung und damit einer Reduktion der Kammerflimmer-Anfälligkeit zurückgeführt. Die zusätzliche bzw. alleinige Gabe von Vitamin E (300 mg) zeitigte keinen Effekt.

Lantus® – ein optimales Basalinsulin
Mit der Entwicklung des neuen Designerinsulins Insulin glargin, das mittels gentechnologischer Verfahren unter Verwendung von E. coli hergestellt wird, gelang es, ein Insulin zu schaffen, das den natürlichen, basalen Insulinbedarf über 24 Stunden ohne Spitzen und Hypoglykämierisiko abdeckt. Durch die geringfügig geänderte Aminosäuresequenz gelang es, den isoelektrischen Punkt auf pH 6,7 zu verschieben, was dazu führt, dass nach s.c. Injektion der sauren Lösung Insulin glargin im neutralen subkutanen Fettgeweben ausfällt. Aus diesem Präzipitat geht Insulin glargin in der Folge so langsam ins Blut über, dass ein nahezu physiologisches Profil vorliegt (Abb. 8).

Abb. 8: Insulin glargin

Weitere Neuigkeiten

Elidel® – die neue sanfte Alternative bei atopischer Dermatitis
Nach Einführung von Tacrolimus als hocheffizientem Wirkstoff bei atopischer Dermatitis im Jahre 2002 gelangte heuer Pimecrolimus (Elidel®) als Nachfolgeprodukt auf den Markt. Pimecrolimus ist gleichfalls ein Makrolid-Lacton, dessen Wirkung auf einer selektiven Hemmung der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-2, TNF-alpha) in der Haut beruht und innerhalb von Tagen zu einer deutlichen Besserung führt. Der Unterschied liegt in der noch geringeren Permeationsfähigkeit, was die Gefahr einer eventuellen systemischen Immunsuppression noch weiter reduziert, und in der noch besseren Verträglichkeit. Dies führte dazu, dass bei Pimecrolimus eine Anwendungsdauer von bis zu 12 Monaten möglich ist und keine Beschränkung für die Behandlungsfläche vorgeschrieben wird. Außerdem treten zu Behandlungsbeginn nur noch in 19% der Fälle unangenehmes Brennen an den behandelten Hautstellen auf.

Concerta® – die Depotform für die Therapie von ADHS-Kindern
Methylphenidat (Concerta®) ist ein Psychoanaleptikum, das sich strukturell von Amphetamin ableitet und seit langer Zeit bei Kindern mit ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung) eingesetzt wird. Der große Nachteil von Ritalin® war die auf Grund der kurzen biologischen Halbwertszeit nötige 3 mal tägliche Einnahme. Dies war einer wünschenswerten Compliance hinderlich und führte auch zu stets schwankenden Spiegeln. In Concerta® liegt der Wirkstoff Methylphenidat in einer Retardtablette vor, aus der zunächst rasch 22% der Gesamtdosis freigesetzt werden, die restlichen 78% werden anschließend über 10 Stunden verteilt abgegeben. Zwar ist bekannt, dass Methylphenidat als Reuptake-Hemmer von Noradrenalin und Dopamin fungiert, der allerdings paradoxe, beruhigende Effekt bei ADHS-Kindern ist jedenfalls nicht restlos geklärt.

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Helmut Spreitzer, Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Wien, Pharmaziezentrum, Althanstraße 14, 1090 Wien