Herbst-Fortbildung 2003: Frauen werden anders krank

Gender pharmacy

Unterschied. »Gender medicine« ist mehr als ein Schlagwort: nämlich die Berücksichtigung frauenspezifischer Bedürfnisse in der Therapie über gynäkologische Bereiche hinaus. Dieser Aspekt fand auch in der Zentralen Fortbildungsveranstaltung 2003 der Österreichischen Apothekerkammer zum Thema »Gynäkologie« Berücksichtigung.

Dass sich Männer und Frauen grundsätzlich unterscheiden, ist eigentlich bekannt. Auch in der Medizin werden geschlechtsspezifische Erkrankungen entsprechend behandelt: Brustkrebs und Schwangerschaft beim Gynäkologen, Erkrankungen der Prostata beim Urologen. Inzwischen hat sich aber die Erkenntnis durchgesetzt, dass Frauen tatsächlich bei vielen Erkrankungen anders krank werden als Männer und dass gerade in der Medizin neue Behandlungsansätze notwendig sind.
Auch wenn der Begriff »Gleichstellung« in der Arbeitswelt schon gut etabliert ist, hat er lange Zeit keinen Eingang in die Medizin gefunden. Erst auf der 4. Weltfrauenkonferenz in Peking 1995 wurde unter dem Begriff »Gender mainstreaming« eine neue politische Ausrichtung der Frauenförderung geprägt, erläuterte Dr. Christiane Körner, Vizepräsidentin der Österreichischen Apothekerkammer, in ihrer Einleitung, in der sie sich in Wien vor allem auf das »Arzneimittelpaket« konzentrierte (siehe S. 1132).
Dieses Wortungetüm »Gender mainstreaming« bedeutet frei übersetzt, dass alle politischen und juristischen Entscheidungen auf ihre unterschiedlichen Auswirkungen auf Männer und Frauen zu überprüfen sind. Gender mainstreaming gilt auch in Gesundheitsfragen. Gibt es bei der Betrachtung von Gesundheit und Krankheit Unterschiede zwischen Männern und Frauen? Welche Bedeutung haben diese in der Apothekenpraxis?
Nicht jede Therapie ist für beide Geschlechter gleichermaßen wirkungsvoll, Krankheitszustände werden sehr verschieden erlebt, und Medikamente können höchst unterschiedliche Wirkungen entfalten. Es ist schon auf den ersten Blick plausibel, dass beispielsweise während des Monatszyklus oder während der Schwangerschaft eine andere Behandlung angebracht ist als eine gleichartige Symptomatik, mit der sich ein männlicher Patient in der ärztlichen Praxis vorstellt.
Trotzdem wurde aber die Medizin bisher so betrieben, als ob Frauen im Wesentlichen nichts weiter als klein geratene Männer seien: So spitz formuliert es die Amerikanerin Dr. Marianne Legato in ihrem neuen Buch »Evas Rippe – Die Entdeckung der weiblichen Medizin«.*
In der Therapie kam der Ruf nach differenzierten Behandlungsmethoden mit der AIDS-Forschung in den USA auf. Frauen zwischen 20 und 40 Jahren klagten doppelt so oft wie Männer über Nebenwirkungen bei der Behandlung. Bei näherer Betrachtung stellte sich heraus, dass die Medikamente überwiegend an Männern getestet worden waren und Frauen in den Medikamentenstudien kaum eine Rolle spielten.
Die Gründe hierfür waren ebenso verständlich wie letztlich falsch: Frauen im gebärfähigen Alter setzen sich in einer Medikamentenstudie möglicherweise einem hohen langfristigen Gesundheitsrisiko aus, wenn sie während der Studie schwanger werden. In der frühen Phase einer Medikamentenentwicklung können häufig noch keine Angaben darüber gemacht werden, ob der Wirkstoff für einen Embryo schädlich ist. Die Erfahrungen zum Beispiel mit dem Contergan-Skandal haben dazu geführt, Frauen sowohl aus Fürsorge als auch aus Angst vor Regressansprüchen weitgehend aus Medikamentenstudien herauszuhalten.
Daher wurden Frauen spätestens seit der Thalidomid-Katastrophe in klinischen Studien nicht weiter berücksichtigt, und fast drei Jahrzehnte lang kaum oder gar nicht mehr in solche Untersuchungen aufgenommen. Aussagekräftige Daten über geschlechtsspezifische Unterschiede in Pharmakodynamik und -kinetik fehlten damit bis vor wenigen Jahren. Die Situation änderte sich erst, als Anfang der neunziger Jahre AIDS-Medikamente geprüft werden sollten. Frauen hatten nur die Möglichkeit, an wirksame, lebensverlängernde Therapien zu gelangen, die zu diesem Zeitpunkt noch alle in der Erprobung waren, wenn sie an klinischen Studien teilnahmen. Durch den Druck amerikanischer Frauenrechtlerinnen wurden auch AIDS-kranke Frauen als Testpersonen akzeptiert. Das Wissen über geschlechtsspezifische Wirkungen von Arzneistoffen hat sich seitdem erheblich vergrößert. Viele Unterschiede sind bekannt geworden, deren Auswirkungen auf die Praxis in ihrer gesamten Tragweite noch nicht zu übersehen sind.
Man weiß von unterschiedlichen Wirkungen bei Blutdruck- und Schmerzmitteln und kann belegen, dass Psychopharmaka zum Teil anders dosiert werden müssen, um eine optimale Wirkung zu entfalten.
Beispiel 1: Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Häufigkeit und Ausprägung von Krankheiten, zum Beispiel bei koronaren Herzkrankheiten oder Herzinfarkt, sind keine neuen Erkenntnisse. Neu ist der Gedanke, dass Frauen bei einigen Erkrankungen eventuell einer anderen Therapie oder einer anderen Dosierung bedürfen als Männer. So wirken beispielsweise Androgene einer Thrombose entgegen. Diese Wirkung wird durch die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure funktionell unterstützt. Bei Frauen wirkt ASS weniger ausgeprägt, weil Estrogen ein funktioneller Antagonist von ASS ist. Dies kann einerseits auf Unterschieden in der Verstoffwechselung von Medikamenten beruhen, andererseits können Hormone die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen.
Beispiel 2: Männer produzieren 52 Prozent mehr Serotonin als Frauen. Gesellschaftlicher Erfolg, wie etwa eine Beförderung, lässt die Konzentration an Serotonin im Gehirn ansteigen. Es ist durchaus denkbar, dass die sozial geringere Rolle der Frauen in vielen Gesellschaften dafür verantwortlich ist, dass sie – alles in allem – doppelt so häufig an Depressionen leiden wie Männer. Vielleicht wäre es gut, neben der Verschreibung eines Antidepressivums die Rolle der Frauen in der Gesellschaft zu überdenken.
Betrachtet man Gender mainstreaming in der Pharmazie, darf auch der Arbeitsplatz Apotheke nicht außer acht gelassen werden.
In diesem typischen Frauenarbeitsbereich sind die Leitungsfunktionen derzeit noch häufig den Männern vorbehalten. Bei den angestellten Apothekern liegt der Frauenanteil bekanntlich bei 85%, vier von fünf Pharmaziestudenten sind weiblich, Tendenz steigend!
Dazu Dr. Körner: "Lassen Sie mich aber nochmals auf unser zentrales Thema, auf die Kernkompetenz von uns Apothekerinnen zurückkommen: auf Arzneimittel, deren Wirkung und mögliche unerwünschte Wirkungen. In Bezug auf Wirksamkeit und Verstoffwechselung von Arzneimitteln scheint der »kleine Unterschied«, der mitunter beträchtlich sein kann, fast eine Neuentdeckung zu sein.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Arzneimittelwirkungen wurden in der Wissenschaft bis jetzt recht wenig betrachtet und sind derzeit wohl eher ein weißer Fleck. Dennoch sind Kenntnisse in diesem Bereich für Apothekerinnen und Apotheker in der täglichen Praxis sehr wichtig. Nur die wenigsten Beipackzettel enthalten zum Beispiel Dosierungsanleitungen nach Körpergewicht oder spezielle Hinweise für Frauen, die über die Angaben bei Einnahme während der Schwangerschaft hinausgehen.
Ich fordere daher die Forschung und die Gesundheitsbehörden anlässlich dieser den Frauen und den frauenspezifischen Erkrankungen vorbehaltenen Tagung auf, Gender mainstreaming in der Pharmazie zu fördern und uns ApothekerInnen für die Beratung an der Tara bessere Daten zu den geschlechtsspezifischen Arzneimittelwirkungen zur Verfügung zu stellen. Wir brauchen eine umfassendere Ausbildung der Ärzte, neue Wege in Diagnose und Therapie um die besondere Physiologie der Frau in der Medizin endlich angemessen zu berücksichtigen."

"Sprechen wir hier über eine Arzneimitteltherapie für Männer oder für Frauen?" Solche Fragen werden in der Apotheke künftig häufiger gestellt werden. Apothekerinnen und Apotheker müssen sich darauf einstellen, auch hierzu kompetente und zuverlässige Antworten geben zu können.

Die Tagung
Die einzelnen durchwegs interessanten und kompetent präsentierten Vorträge der Herbstgespräche 2003 der Österreichischen Apothekerkammer brachten zum Teil umfassende Überblicke über ihr Thema, zum Teil Updates in Diagnose und Behandlungsstrategien, die auch für den Apotheker – oft erster Ansprechpartner in solchen Belangen – an der Tara direkt »verwertbar« sind. Der reibungslose Ablauf und die optimale Vorbereitung dieser wissenschaftlichen Fortbildungstagung in Salzburg (350 Zuhörer) und Wien (bemerkenswerte 850 Zuhörer) war Mag. pharm. Franz Biba und Frau Nicole Rausch, Fortbildungs- und Informationsabteilung der Apothekerkammer, zu danken, die alle Bereiche abdeckende Themengestaltung Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler, Institut für Medizinische Pharmakologie der Universität Graz, dem wissenschaftlichen Leiter der Fortbildungsveranstaltungen der Österreichischen Apothekerkammer.

Ein weiterer kurzer Bericht folgt in der nächsten Nummer der ÖAZ.

* Marianne Legato: Evas Rippe. Verlag Kiepenhauer & Witsch, 346 Seiten Euro 23,60 (Hardcover), ISBN 3-462-03142-2. Die Taschenbuchausgabe erscheint im Frühjahr 2004 – erhältlich bei Buch aktuell.

Hormonelle Antikonzeption

Die Freiheit der Frau?

Die hormonelle Antikonzeption hat nachhaltig die Welt verändert. Nicht nur was den Schutz vor einer unerwünschten Schwangerschaft anbelangt. Ihr Einfluss reicht von der Stellung der Frau in der Gesellschaft bis hin zum Rollenbild der Frau als Mutter, Managerin der Familie und Geschäftsfrau. Aber nicht nur die Frau hat durch die Entwicklung der Pille im Jahre 1950 eine sexuelle Freiheit gewonnen, sondern auch den Männern wurde damit die Sexualität erleichtert.

Es war allerdings ein Mann, und nicht eine Frau, der die entscheidenden Syntheseschritte für die einzelnen Bausteine, die letztendlich zur Entwicklung der Pille geführt haben, entdeckte. Dieser Mann war der Altösterreicher Carl Djerassi, dem es erstmals gelang, in einem kleinen Labor in Mexico City die Vorstufen für die Gestagene und letztendlich auch für das Östrogen der Pille zu synthethisieren. Erst durch diese Entwicklung war es möglich, die hormonelle Kontrazeption für die Frau zur klinischen Anwendung zu bringen. Die ursprünglichen Arbeiten von Carl Djerassi dienten nicht dazu, ein Antikonzeptivum zu entwickeln, sondern zielten darauf, die Blutungsproblematik der Frau, die oft in häufigen und zu starken Blutungen resultierte, zu behandeln. Der sensationelle Wurf, der ihm mit der Synthese der ersten Gestagene gelang, war ihm, und das hat er in seinen Büchern immer wieder betont, anfänglich gar nicht bewusst. So trat die Pille in den 60er Jahren ihren Siegeszug um die Welt an.
Anfänglich war es nur möglich, die Pillenbestandteile oral zu verabreichen. Die Entwicklungen auf diesem Gebiet machten allerdings nicht halt, sodass wir derzeit über eine weite Palette von hormonellen Antikonzeptiva verfügen. So können die zur Antikonzeption verwendeten Hormone sowohl intramuskulär, subkutan als auch intrauterin, intravaginal und als jüngste Entwicklung auch transdermal appliziert werden.

Die »Richtige«
Die Pille ist ein hoch potentes Medikament, das in erster Linie an gesunde Frauen zur Verhütung einer Schwangerschaft verabreicht wird. Die ersten Pillen, die in den 60er Jahren auf den Markt kamen, beinhalteten Ethinylöstradiol-Dosen im Bereich von 50 µg, immer in Kombination mit verschiedenen Gestagenen. Diese sind letztendlich für die unterschiedlichsten Partialwirkungen auf extragenitale Systeme der Frau verantwortlich. Der »Pillenmarkt« in Österreich ist sehr groß und verfügt derzeit über zirka 35 verschiedene Präparate. Aus dieser Vielfalt heraus ist es denkbar schwierig, oft die richtige Ethinylöstradiol-Gestagen Kombination für die entsprechende Frau zu wählen. Ein entscheidendes Kriterium ist nicht nur die Tatsache, dass innerhalb der letzten dreißig Jahren die Ethinylöstradiol-Dosis von 50 µg bis auf 15 µg reduziert werden konnte, sondern auch die Tatsache, dass die einzelnen Gestagene der Pille unterschiedliche Partialwirkungen entfalten können.

Die Gestagene werden in drei größere Gruppen eingeteilt, die sich einerseits vom 19-Nortestosteron, andererseits vom 17Alpha-Hydroxyprogesteron und auch vom 17Alpha-Spironolacton ableiten lassen. Letztendlich hängen die nicht kontrazeptiven Vorteile der Pille von der gestagenen Komponente ab. So sind es die Abkömmlinge des 17Alpha-Hydroxyprogesterons, die eine antiandrogene Wirkung entfalten und somit positiv auf Haut, Haare, auf die Talgdrüsen aber auch auf die Psyche wirken können. Dies bedeutet, dass man Pillen mit antiandrogenem Gestagen vermehrt auch jenen Frauen anbieten kann, die unter hyperandrogenämischen Erscheinungen leiden. Ebenso abhängig vom Gestagen kann auch das Problem der Gewichtszunahme, die unter der Pille durchaus gegeben sein kann, behandelt werden. So weiß man, dass Drospirenon als Abkömmling des 17Alpha-Spironolactons eine vermehrt wasserausscheidende Wirkung entfaltet, und somit die Ödemneigung bei Pillenanwenderinnen reduziert. Aber auch auf die Stimmungslage können sich Pillenbestandteile sowohl positiv als auch negativ auswirken, sodass manche Pillenanwenderinnen von einer Verbesserung der prämenstruellen Symptomatik sprechen, aber auch manche Anwenderinnen beklagen, dass sie vermehrt zu einer depressiven Stimmungslage neigen.

Als Therapeutikum
Neben der kontrazeptiven Wirkung auf Uterus und Ovarien kann man natürlich auch die Vorteile einer Ethinylöstradiol-Gestagen-Kombination für gynäkologische Erkrankungen des inneren weiblichen Genitals heranziehen. Dazu zählen dysmenorrhoische Beschwerden, Veränderungen im Sinne von Endometriose an Uterus und Ovarien, aber auch Myome und Blutungsunregelmäßigkeiten. Es ist aus diesen Gründen nicht selten so, dass manche Frauen die Pille als Therapeutikum und nicht zum kontrazeptiven Schutz verordnet bekommen.

Eine Frage der Abschätzung
Da es keine pharmakologisch wirksame Substanz ohne Nachteile gibt, muss man auch diese erwähnen.
Die Nachteile der Pille ergeben sich nicht aus den Substanzen per se, sondern aus der Kombination der Pille mit gewissen Lifestyle-Faktoren. Dazu gehören Nikotinabusus, Alkoholabusus und Übergewicht. Alle drei genannten Faktoren führen letztendlich dazu, dass Probleme bei Pillenanwenderinnen entstehen können. Das bedeutet auch, dass nicht die Pille selbst die Gefahr darstellt, sondern der sorglose Umgang, der von Seiten der Ärzte, aber auch von Seiten der Patientinnen manchmal gepflegt wird. Es ist bekannt, dass das Fettgewebe ein maßgeblicher Regulator der hormonellen Situation der Frau ist und so Übergewicht in Kombination mit Hormonapplikation eine problematische Konstellation darstellen kann.
In den letzten Jahren wurde vermehrt auch das Vorliegen einer so genannten APC Resistance als Risikokonstellation für thromboembolische Ereignisse bei Pillenanwenderinnen diskutiert. Eine Faktor V Leidenmutation kommt mit einer Prävalenz von 2 bis 7% in der österreichischen Bevölkerung vor. APC Resistance bedeutet, dass das Gerinnungssystem in Richtung Hyperkoagulabilität verschoben ist und in Kombination mit Rauchen und der Pille eine erhöhte Gefahr darstellt, ein thromboembolisches Ereignis zu entwickeln.

Maßgeschneidert
In der letzten Zeit wurde immer wieder diskutiert, ob es die maßgeschneiderte Pille für die Frau gibt. Diese Frage ist nur mit einem »jein« zu beantworten, da wir alle einer sehr interindividuellen Varianz der Metabolisierung von pharmakologischen Substanzen unterliegen und somit keine einheitliche Aussage diesbezüglich getroffen werden kann. Außerdem ist der genetische Polymorphismus jeder einzelnen Frau derart einmalig, dass erst die genaue Kenntnis der genetisch individuellen Situation die Antwort auf diese Frage etwas erleichtern könnte.

Als Arzt versucht man sich allerdings asymptotisch an das Ziel anzunähern, die maßgeschneiderte Pille zu verordnen. Dies bedingt, dass man exakt die Anamnese erfasst und in Zusammenschau aller Faktoren und – mit dem Wissen um die Wirkung der einzelnen Pillenbestandteile – die am besten geeignete Pille verschreibt.
Die Darreichungsform der Pillenbestandteile Ethinylöstradiol und der verschiedenen Gestagene haben in der jüngsten Zeit eine enorme Weiterentwicklung erfahren, sodass Ethinylöstradiol nun auch in Kombination mit einem Gestagen als kontrazeptiver Vaginalring und als kontrazeptives Pflaster zur Verfügung stehen.

Der kontrazeptive Ring
Beim kontrazeptiven Ring wird auch erstmalig ein neues Anwendungsschema angeboten, sodass 21 Tage lang der Ring intravaginal getragen wird und nur eine Woche ein ringfreies Intervall gegeben ist, indem eine Entzugsblutung eintritt. Die Daten, die uns zum neuen intravaginalen kontrazeptiven Ring zur Verfügung stehen, wurden aus zahlreichen Studien, die weltweit durchgeführt worden sind, erhoben und zeigen eine sehr gute Akzeptanz und Verträglichkeit der zugeführten Hormone. Ein wichtiges Kriterium für die Bewertung der Zufriedenheit eines hormonellen kontrazeptiven Mittels ist immer das Auftreten unregelmäßiger Blutungen, und hier zeigt sich, dass sowohl bei Pillenanwenderinnen als auch bei Anwenderinnen vom vaginalen kontrazeptiven Ring die Zwischenblutungsinzidenz von Zyklus zu Zyklus geringer wird. Die Neigung zu unregelmäßigen Blutungen unter Ringanwenderinnen liegt durchschnittlich bei 5,5%, was auch den Werten bei Pillenanwenderinnen entspricht. Da es sich beim kontrazeptiven Ring um eine neuartige Applikationsform handelt, wurde auch die Zufriedenheit der Anwenderinnen erhoben, und diese fällt im Allgemeinen sehr gut aus.

Das Verhütungspflaster
Erst seit September 2003 am österreichischen Markt erhältlich, aber bereits seit einem Jahr am amerikanischen Markt verfügbar, ist das Verhütungspflaster in den Vereinigten Staaten bereits das am zweithäufigsten verordnete kontrazeptive Mittel. Auch hier handelt es sich um eine neue Applikationsform, sowohl was den Ort der Applikation als auch den Modus der Anwendung anbelangt. Durch eine weiterentwickelte transdermale Technologie ist es möglich, die kontrazeptiv wirksamen Hormone transdermal zuzuführen. Das Pflaster gelangt insgesamt drei Wochen zur Anwendung, wobei es einmal pro Woche gewechselt wird. Die vierte Woche des Zyklus ist pflasterfrei, und es tritt üblicherweise eine Entzugsblutung auf. Durch die Matrixtechnologie ist gewährleistet, dass für sieben Tage konstante Hormonspiegel an das Blut abgegeben werden und somit eine Ovulation sicher verhindert wird. Die bevorzugten Anwendestellen für das kontrazeptive Pflaster sind Gesäß, Bauch, Arm und Oberarm. An allen diesen Stellen ist eine entsprechende Resorption und demnach kontrazeptive Sicherheit gewährleistet. Das über das Pflaster abgegebene Gestagen ist Norelgestromin, dies ist der aktive Metabolit des seit langem in Verwendung befindlichen Norgestimats. Durch die Anwendung des kontrazeptiven Pflasters kommt es in allen Altersgruppen im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva zu einer verbesserten Compliance.

Gestagen only
Einen wichtigen Stellenwert in der hormonellen Kontrazeption nehmen auch die so genannten Gestagen-only-Verhütungsmethoden ein. Hierzu zählen die Hormonspirale, das Hormonimplantat, die Dreimonatsspritze und die Minipille. Die bevorzugten Indikationen für die reine Gestagenverhütung sind Ethinylestradiolunverträglichkeit, Raucherinnen mit hormonellem Verhütungswunsch und eventuell thromboembolische Ereignisse in der Anamnese. Allerdings sollte auch hier eine genaue Abwägung der Vor- und Nachteile mit der Patientin stattfinden, sodass auch bei der reinen Gestagenverhütung die Zufriedenheit der Patientin gegeben ist.

Die Pille danach
Auch die postkoitale Kontrazeption oder auch »Pille danach« genannt, nimmt einen gewissen Stellenwert ein. Es handelt sich hierbei um eine Hormonzufuhr unmittelbar bis maximal 72 Stunden postkoital. Diese »Art der Verhütung« sollte jedoch nur in Ausnahmefällen erfolgen und stellt ein absolutes Notfallskonzept dar.

Anschrift der Verfasserin:
Univ.-Prof. Dr. Doris Gruber, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, AKH, 1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20

Zur Endokrinologie der gebärfähigen Frau

Die »biologische Uhr«

Die fertilen Jahre der Frau umfassen einen Zeitraum von ca. 38 Jahren. Die Pubertät setzt im Schnitt mit 13 Jahren ein, mit der Menopause im 51. Lebensjahr erlischt die Fertilität. Dazwischen ist das biologische Leben der Frau im Rhythmus der zyklischen Monatsblutungen organisiert.

Menstruation
Um die Menstruation ranken sich seit Urzeiten zahllose Mythen und Irrlehren.
Erst unserer Zeit blieb es vorbehalten, den weiblichen Zyklus zu verstehen. Menstruierende Frauen wurden in vielen Gesellschaften vom religiösen Leben und vom Alltagsleben ausgeschlossen, tabuisiert und isoliert.
Papst Gregor der Große hat im Jahre 735 in einem für die damaligen Zeit beispiellos mutigem Edikt die Anwesenheit von menstruierenden Frauen beim katholischen Gottesdienst erlaubt. Von den hochinteressanten sozio-historischen Fakten zur Menstruation abgesehen, steht für uns heute der Wirtschaftsfaktor »Monatshygiene« im Vordergrund. 500 Millionen Euro wurden im Jahre 2000 in Deutschland für Binden, Tampons und Einlagen ausgegeben, Artikel, die stets verbessert werden und mittlerweile hochinnovative Produkte darstellen.

Fortpflanzung
Die Fortpflanzung ist der Sinn hinter dem Menstruationsgeschehen – und dafür ist der Natur jedes Mittel recht. Eine Strategie ist das Arbeiten mit großen Überschüssen. Ein neugeborenes Mädchen kommt mit einer Grundausstattung von 1 Million Eizellen zur Welt, davon erreichen ca. 500 das Stadium des Tertiärfollikels. Daraus resultieren derzeit im Schnitt 2 Kinder pro Paar. Beim Mann ist die Natur noch verschwenderischer: 40 bis 60 Millionen Samenfäden sind in einem ml Ejakulat vorhanden.

Fruchtbarkeit
Bei der Gattung Homo sapiens sapiens ist die Schwangerschaftsrate von maximal 25% pro Zyklus denkbar schlecht. Als Ausweg blieb der Evolution nur die Erhöhung der Anzahl der Zyklen pro Jahr, mit dem Resultat, dass Menschenfrauen mit 12 und mehr Zyklen in einem Jahr konfrontiert sind. Dies ist ein in der Säugetierbiologie einmaliges Phänomen, über das jedoch kaum jemand nachdenkt.

Regelmäßige Zyklen signalisieren hormonelle Gesundheit. Aber was ist regelhaft an der Regel? Sehr wenig. Der Toleranzbereich der Gynäkologen reicht von 24 bis 34 Tagen für den Zyklus. Erst Abweichungen davon werden als abnorm betrachtet. Der so genannte Normzyklus von 28 Tagen trifft für den Großteil der Frauen nicht zu.

Hormone, etwas Neues?
Relativ neu ist nur der Name »Hormon« für die Botenstoffe, die unser Leben regulieren. Er wird seit dem Jahre 1905 im wissenschaftlichen Sprachgebrauch verwendet.
Hormone regeln allerdings seit 1,2 Milliarden Jahren die biologischen Aktivitäten mehrzelliger Lebewesen und ermöglichen ihnen zu funktionieren, sich fortzupflanzen und an veränderte Umweltbedingungen anzupassen. Bei Säugetieren läuft der Regelprozess über ein Hierarchiesystem in drei Ebenen ab, kontrolliert durch Rückkopplungsmechanismen. Im Wesentlichen sind die Ebenen Hypothalamus – Hypophyse – große Hormondrüsen die Zielorgane.

Störungen der Regelblutung
Zunächst gilt es zwischen organisch-anatomisch bedingten Ursachen und den so genannten funktionellen Störungen zu unterscheiden. Praktisch wichtig für die beratende Tätigkeit des Apothekers ist es, zwischen Blutungsstörungen während Ovulationshemmereinnahme, Störungen ohne Anwendung von Kontrazeptiva und Blutungsanomalien unter Hormonersatztherapie zu unterscheiden.
Blutungsstörungen können verschiedene Muster aufweisen: Azyklische Blutungen, Dauerblutungen, Zwischenblutungen und Zusatzblutungen werden ebenso unterschieden wie Regeltempostörungen und Regeltypusstörungen.
Die postpubertäre und die prämenopausale Lebensphase sind besonders anfällig für Zyklusstörungen. Hier ist die Follikelpersistenz, also der fehlerhaft ablaufende Eisprung, als Hauptursache zu nennen.
Die so genannte Ovulationsblutung in der Zyklusmitte ist harmloser Natur und bedarf keiner Therapie.
Prämenstruelle Vorblutungen und das prämenstruelle Syndrom (PMS) therapiert man mit Gestagenen von 16. bis 25. Zyklustag.

Fertilität ist altersabhängig
Der Vorrat an Eizellen altert mit der Frau, es gibt keine Regeneration und keinen Ersatz. Eine gesunde 25-jährige Frau (mit einem fertilen Partner) braucht im Schnitt 5 Zyklen um schwanger zu werden. Eine 35-Jährige braucht zur Erzielung einer Schwangerschaft bereits 11 Zyklen.
Eine der aktuellsten Ursachen für die steigende Anzahl ungewollt kinderloser Paare ist, dass der Kinderwunsch heute relativ spät in die Lebensplanung einbezogen wird.
50% der Ursachen liegen bei der Frau, 40% beim Mann, in 10% sind beide Partner betroffen. Es macht daher durchaus Sinn, den Mann von Anfang an in die Abklärung der Ursachen der ungewollten Kinderlosigkeit einzubeziehen.
Praktisch geht man so vor, wie in Tabelle 1 aufgelistet ist.

Sterilitätsabklärung: Am Anfang steht das Beratungsgespräch. Frau: gynäkologische Basisuntersuchung Hormonuntersuchung (SD) Ultraschall Postcoitaltest Eileiterdiagnostik Mann: andrologische Basisuntersuchung Spermiogramm Hormonuntersuchung (SD) Therapie Spermaoptimierung Tabelle 1

Die Möglichkeiten der Therapie sind durch moderne reproduktionsmedizinische Verfahren in den letzten 2 Jahrzehnten erheblich erweitert worden.
Reproduktionsmedizin unterliegt in Österreich den Bestimmungen des Fortpflanzungshilfegesetzes. Verboten sind die Praeimplantationsdiagnostik (PID), die Eizellspende, die Leihmutterschaft, sowie der Handel mit Spermatozoen, Eizellen und Embryonen.
Erlaubt sind die In vitro-Fertilisierung (ivF), ICSI, sowie homologe und heterologe Inseminationen (Tab. 2).

Weltweit wurden bisher mehr als 1,5 Millionen Kinder dank moderner reproduktionsmedizinischer Technik gezeugt und geboren.

Anschrift des Verfassers:
a.o. Univ.-Prof. Dr. med. Hans Helmut Pusch, Ambulatorium für Andrologie und Reproduktionsmedizin, 8010 Graz, Schmiedgasse 40

Einteilung und Funktion

Stammzellen

Stammzellen haben die Fähigkeit zur Selbstvermehrung und sind nicht endgültig differenziert. Ihre Tochterzellen sind entweder selbst Stammzellen oder beginnen sich unter dem Einfluss bestimmter Faktoren zu differenzieren bzw. spezialisieren.

Je nach ihrem Differenzierungspotenzial werden verschiedene Arten von Stammzellen unterschieden. Es gibt multipotente, pluripotente und totipotente Stammzellen.

Multipotente Stammzellen
Multipotente Stammzellen sind jene Zellen, aus welchen mehrere enddifferenzierte Zelltypen entstehen, die dann ein bestimmtes Gewebe oder Organ bilden. Beispiele hierfür sind Hautstammzellen, aus welchen epidermale Zellen, Talgdrüsen und Haarfollikel entstehen oder hämatopoetische Stammzellen, aus denen die verschiedenen Blutzellen (Erythrozyten, Lymphozyten …) entstehen und neurale Stammzellen, die Ausgangspunkt für alle Zelltypen des Nervensystems – inklusive Glia – und die vielen verschiedenen Neuronentypen sind.

Pluripotente Stammzellen
Pluripotente Stammzellen haben die Fähigkeit, in vitro in alle verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Sie sind aber trotzdem nicht fähig, selbst einen Embryo zu bilden. Pluripotente Stammzellen, die aus primordialen Keimzellen des Fetus isoliert werden, werden embryonale Keimzellen – »EG-Zellen« von embryonic germ cells – genannt. Jene Stammzellen, die aus der inneren Zellmasse eines Embryos im Blastozystenstadium isoliert werden, werden pluripotente embryonale Stammzellen – »ES-Zellen« von embryonic stem cells – genannt.

Totipotente Stammzellen
Totipotente Stammzellen sind Zellen aus einem 4- bis 8-Zellstadium. Diese Zellen können ein ganzes Individuum bilden.
Dennoch wird an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass die Terminologie bezüglich dieser Typen von Stammzellen unter den Wissenschaftern nicht unumstritten ist.

Die Charakteristika der verschiedenen Stammzellen
Multipotente Stammzellen können ein Leben lang erhalten bleiben. Diese Zellen werden im Fetus für die Bildung von Geweben und Organen gebraucht. Beim Erwachsenen ergänzen sie Gewebe, deren Zellen nur eine begrenzte Lebensdauer haben, wie z.B. Hautstammzellen, intestinale Stammzellen und hämatopoetische Stammzellen. Ohne diese Stammzellen würden unsere verschiedenen Gewebe abnützen, und wir würden sterben. Die Stammzellen kommen beim Fetus in größerer Zahl als beim Erwachsenen vor. So können z.B. zwar hämatopoetische Stammzellen aus adultem Knochenmark gewonnen werden, es sind aber vor allem im Nabelschnurblut reichlich hämatopoetische Stammzellen vorhanden. Diesen schreibt man die Fähigkeit zu, in verschiedene Gewebstypen – wie z.B. Herzmuskelzellen – differenzieren zu können. Erste klinische Studien zur Behandlung des Herzens nach einem Infarkt mit Blutstammzellen aus dem Nabelschnurblut werden durchgeführt. Stammzellen kommen sowohl beim Erwachsenen als auch beim Fetus und beim Embryo vor.

Adulte Stammzellen
Multipotente Stammzellen kommen beim Erwachsenen vor. Säugetiere scheinen über rund 20 Haupttypen somatischer Stammzellen zu verfügen, die Leber, Pankreas, Knochen und Knorpel bilden können. Sie sind allerdings ziemlich schwer zu finden und zu isolieren. So sind zum Beispiel neurale Stammzellen nur bedingt zugänglich, da sie z.B. im Gehirn lokalisiert sind. Hämatopoetische Stammzellen kommen im Blut vor, doch auch ihre Gewinnung ist nur nach vorheriger Stimulierung des Knochenmarks des jeweiligen Spenders möglich. Im Großen und Ganzen lässt sich sagen, dass adulte Stammzellen eher in geringen Mengen vorkommen und nicht das gleiche Entwicklungspotenzial wie embryonale oder fetale Stammzellen haben.

Fetale Stammzellen
Hämatopoetische Stammzellen können aus Nabelschnurblut gewonnen werden.
Fetales Gewebe, welches nach einem Schwangerschaftsabbruch zur Verfügung steht, kann verwendet werden, um multipotente Stammzellen zu gewinnen. Ein Beispiel hierfür sind neurale Stammzellen, welche aus fetalem neuralem Gewebe isoliert und in der Kultur vermehrt werden können, obgleich sie nur eine begrenzte Lebensdauer haben. Fetales Gewebe kann auch Ausgangspunkt für pluripotente EG-Zellen sein, die aus primordialen Keimzellen des Fetus isoliert werden.

Embryonale Stammzellen
Pluripotente ES-Zellen sind jene Zellen, die aus einem Embryo im Blastozystenstadium stammen. Embryonen könnten entweder durch In vitro-Fertilisation oder durch den Transfer eines adulten Zellkerns in eine entkernte Eizelle – somatischer Zellkerntransfer = somatic cell nuclear transfer – SCNT-Klonen – »hergestellt« werden. Totipotente ES-Zellen stammen aus einem 4- bis 8-Zellstadium.

Die embryonale Entwicklung des Menschen
Zwei bis drei Tage nach der Befruchtung besteht der Embryo aus identischen Zellen, welche totipotent sind. Das bedeutet, dass jede dieser Zellen für sich einen Embryo bilden könnte und so z.B. identische Zwillinge oder Vierlinge entstehen könnten. Diese Zellen sind völlig unspezialisiert und haben die Fähigkeit, sich in all jene Zellen, aus denen Fetus, Plazenta oder die Membranen rund um den Fetus bestehen, zu differenzieren.
Vier bis fünf Tage nach der Befruchtung (Morulastadium) besteht der Embryo noch immer aus unspezialisierten embryonalen Zellen, die allerdings nicht mehr allein einen Embryo bilden können.
Fünf bis sieben Tage nach der Befruchtung (Blastozystenstadium) entsteht eine Höhle im Zentrum der Morula, und die Zellen, aus welchen der Embryo besteht, beginnen, sich in innere und äußere Zellen zu differenzieren.

© Humane Stammzellen, Schattauer Verlag 2001 (auch Abb. oben)

Aus den äußeren Zellen entsteht das Gewebe inklusive Plazenta rund um den Fetus.
Aus den inneren Zellen (20 bis 30 Zellen) entsteht der Fetus selbst und einige der ihn umgebenden Gewebe. Werden diese inneren Zellen isoliert und unter Verwendung bestimmter chemischer Substanzen (Wachstumsfaktoren) gezüchtet, so können pluripotente ES-Zellen gewonnen werden. ES-Zellen sind pluripotent, da sie allein keinen Embryo bilden können. Würden sie in einen Uterus transferiert, so würden sie sich weder einbetten, noch zu einem Embryo weiterentwickeln.

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Dr. Gottfried Dohr, Institut für Histologie und Embryologie, Harrachgasse 21, 8010 Graz