Gegen das Chronifizierungsrisiko von Hepatitis B: Hepsera^®

Bluttransfusion – manchmal ein Infektionsrisiko

Das Hepatitis B-Virus, ein kleines DNA-haltiges Virus, zählt zu den führenden Auslösern chronischer Hepatitiden, Leberzirrhose und hepatozellulären Karzinomen. Bekanntlich erfolgt die Infektion in den industrialisierten Ländern vorwiegend horizontal zwischen Erwachsenen im Rahmen von Bluttransfusionen oder beim Sexualkontakt. Dementsprechend lässt sich das Hepatitis B-Virus bei 0,1% bis 0,3% der Bevölkerung im Serum nachweisen. In Österreich leben etwa 42.000 Virusträger. Von diesen haben 5% bis 10% die »Chance«, eine chronische Leberentzündung zu entwickeln.
Im Kontrast dazu steht die vorwiegend vertikale Verbreitung in Asien und Afrika, wo die Mutter schon bei der Geburt das Kind infiziert. Dort gelten heute 5 bis 10% der Bevölkerung als infiziert. Reisende sollten deshalb eine Schutzimpfung (am besten in Kombination gegen Hepatitis A und B wie z.B. mit Twinrix®) in Betracht ziehen.
Für schon Infizierte mag es tröstlich erscheinen, dass 90% aller HBV-Infekte im Erwachsenenalter ohne weitere Folgen mit Immunität ausheilen und nur der Rest chronifiziert. Dies begründet auch, warum nicht automatisch Handlungsbedarf besteht. Man kann zuerst einmal abwarten, ob sich Entzündungs- bzw. Nekrosezeichen überhaupt bemerkbar machen.

Die chronische Hepatitis B
Vereinbarungsgemäß gilt eine Hepatitis B-Infektion dann als chronisch, wenn die genannten Virusmarker im Serum 6 Monate lang persistieren:
»Hepatitis B-Virus DNA« (Virus-Desoxyribonukleinsäure)
»HBsAg« (= Hepatitis B-Surface-Antigen, ein infektiöses Teilchen mit umgebender antigener Proteinhülle)
»HBcAg« (= Hepatitis B-Core-Antigen, ein antigenes Protein im Viruskern)

Von besonderer prognostischer Bedeutung ist das Hepatitis B-e-Antigen (»HBeAg«). Es wird in bestimmten Phasen der Replikationsvorgänge in der Wirtszelle durch das virale Core-Gen gebildet und gilt als Marker für eine hohe virale Replikation. Trotzdem haben »HBeAg« – negative Patienten keine bessere Prognose, weil der fehlende Antigen-Titer bei gleichzeitig hoher »HBV-DNA«-Last auf eine Virusmutande mit besonders schlechter Prognose hinweist.
Im Verlauf einer Virusinfektion werden jährlich 5 bis 15% der Patienten spontan HBe-Antigen-seronegativ. Trotz dieser scheinbaren Hoffnung auf ein weniger aktives Virus-Replikationsstadium bleiben die Betroffenen infektiös und riskieren ebenfalls die Entwicklung einer Leberzirrhose wie HBs-Antigen-serumpositive Patienten.

Die Standardbehandlung der chronischen Hepatitis B
Zwei Therapien sind etabliert:
Die subkutane Gabe von Interferon-alpha zur Steigerung der Immunantwort und der Virus-Clearence. Sie erfordert eine 4- bis 6-monatige Therapie und ist nur in einem Drittel der Fälle erfolgreich. Patienten nach Lebertransplantation und Zirrhotiker bleiben leider von der Behandlung ausgeschlossen.
Die 1 x tägliche orale Einnahme von »Lamivudin« (Epivir®, Zeffix®). Der Einsatz wird durch die rasche Resistenzbildung eingeschränkt (jährliche Resistenzausbildung: 24%!)

»Adefovir«
(Hepsera^®-Tabletten)

Diese Innovation steht seit 1. August 2003 nach einem zentralen Zulassungsverfahren auch in Österreich zur Verfügung. 30 Tabletten zu je 10 mg kosten als Monatspackung Euro 629,10 (KKP). Der Wirkstoff wurde ursprünglich als HIV-Mittel entwickelt und geprüft, bewährte sich aber in den verwendeten Tagesdosen von 60 bis 120 mg wegen massiver Nephrotoxizität nicht.

Chemie und Wirkweise
»Adefovir« kommt als verestertes Prodrug in Form des »Adefovir dipivoxil« zur Anwendung. Es stellt ein Nukleotid-phosphonat-Analoges von »Adenosinmonophosphat« dar.
Bei der Aufnahme des Prodrug aus dem Darm wird der Ester gespalten. Im Hepatozyten entsteht dann nach zwei Phosphorylierungsschritten »Adefovir-diphosphat« als kompetitiver Inhibitor der HBV-Polymerase, welches den Kettenabbruch bei der HBV-DNA-Replikation induziert.

Pharmakokinetik und Dosierung
Nach oraler Gabe erfolgt rasche Resorption. Innerhalb von nur 1,75 Std. haben sich maximale Plasmaspiegel eingestellt, wobei die absolute orale Bioverfügbarkeit 59% beträgt. Geringe Plasmaproteinbindung (<4%) und fehlender Cytochrom p 450-Abbau lassen Wechselwirkungen nicht erwarten. Die Ausscheidung in unveränderter Form erfolgt renal großteils durch aktive Sekretion. Eine Niereninsuffizienz erfordert daher Dosisanpassung, ebenso die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die um die renale Ausscheidung konkurrieren.. Trotz der kurzen Serum-Eliminationshalbwertszeit von 7,22 Std. reicht die 1 x-Gabe pro Tag aus, weil die intrazelluläre Halbwertszeit ein Mehrfaches davon beträgt (12–36 Std.).
Dosierung: 1 x täglich eine 10 mg Tablette Hepsera® zu einer Mahlzeiten oder unabhängig davon einnehmen.
Die Anwendung erstreckt sich auf die chronische Hepatitis B bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung, begleitet von aktiver Virusreplikation und erhöhten Serum-Alanin-Transferasen (ALT), sowie histologischem Nachweis einer Hepatitis und Fibrose.
dekompensierte Lebererkrankung.

Nach 4 Monaten Behandlung besserte sich bei 53% der Patienten der Knodell Nekrose-/Entzündungs-Score signifikant um 2 Punkte (Placebo 25%). Bei den HBeAg-negativen Patienten war die Besserung mit 64% (Placebo 33%) noch ausgeprägter. Die virale Last ging signifikant zurück und ALT normalisiert sich bei 48% bzw. 72% der Patienten (Placebo 16% bzw. 29%). Das besonders Erfreuliche dabei: innerhalb der bisher zweijährigen Anwendungserfahrungen trat Resistenz äußerst selten (1,6%) auf!

Sicherheit
Außer Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und gastrointestinalen Missempfindungen wurden in den bisherigen Studien bei über 1.000 Patienten keine unerwünschten Nebenwirkungen berichtet.

Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation »Hepsera®«
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Hepsera®
Pharm. Ztg., 148 Jhg. 27. März 2003, Seite 34

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