Fortschritte in der Neutropeniebehandlung: Neulasta®
Laut Statistik erkranken jährlich rund 31.000 Österreicher an Krebs, davon 99,6% als Erwachsene. Jedes Jahr sterben im weiteren Verlauf ca. 20.000 Menschen an den Krebsfolgen, obwohl dank der heute verfügbaren modernen Therapiemöglichkeiten immer mehr Karzinome geheilt bzw. zurückgedrängt werden können.
Eine Chemotherapie schädigt dabei bekanntlich nicht nur die sich schnell teilenden Krebszellen, sondern auch andere, rasch regenerierende Zelltypen wie
 die Zellen von Schleimhäuten, z.B. des Darmepithels,
die Haarfollikel und
die Zellen des Blut bildenden Systems im Knochenmark.
Im letzten Fall tritt nach mehreren Tagen ein Mangel an neutrophilen Granulozyten auf, die zur Gruppe der »weißen Blutkörperchen« zählen. Ihre Zahl nimmt üblicher Weise erst ab dem 16. Tag langsam wieder zu.
Risiken einer Neutropenie nach Chemotherapie
Etwa jeder zweite der mit Chemotherapeutika behandelten Patienten läuft Gefahr, eine Neutropenie zu erleiden, weil die Zahl der neutrophilen Granulozyten als Hauptträger der zellulären Abwehr drastisch zurückgeht. Diese Verminderung trägt nicht nur zur bestehenden Krebsmorbidität bei, sondern erhöht auch das Infektionsrisiko und macht Spitalsaufenthalte gegebenenfalls mit aggressiver Antibiotikabehandlung notwendig. Behandlungsinduzierte Durchfälle und im Krankenhaus erworbene Resistenzkeime wie Staphylokokken-Infektionen gefährden die Patienten noch zusätzlich.
Oft fehlen bei der Neutropenie die klassischen Infektzeichen, oder sie treten nur abgeschwächt in Erscheinung. Als einheitliches Einstufungskriterium für Neutropenie gilt eine Temperaturerhöhung >38°C und eine absolute Neutrophilenanzahl (ANC) von <0,5x109/L.
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| Aminosäuresequenz von »Pegfilgrastim« |
Wachstumsfaktoren für das Blut bildende System
Beim Gesunden sorgen endogene Wachstumsfaktoren für die Reifung der Zellen des blutbildenden Systems. Im Falle der neutrophilen Granulozyten muss am schnellsten für Nachschub gesorgt werden, weil ihre physiologische Halbwertszeit nur einige Stunden beträgt.
Gentechnologisch entsprechend nachgebaute Wachstumsfaktoren sind seit Jahren in Verwendung wie »Filgrastim« (Neupogen®), oder »Lenograstim« (Granocyte®), die beide Granulozyten-Kolonie-stimulierend wirken. »Molgramostim« (Leucomax®) findet als Granulozyten- und Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor Verwendung. Wegen ihres hohen Preises – sie kosten bis zu Euro 1.000,– pro Packung – muss ihr prophylaktischer Einsatz gut überlegt werden. Sie hatten bisher den Nachteil der täglich notwendigen intravenösen oder subkutanen Gabe (je nach Präparat).
Durch Pegylierung von »Filgrastim« gelang es nun Amgen, die Anwendung auf eine einzige subkutane Injektion pro Chemotherapiezyklus zu beschränken, ohne dass dadurch die Wirksamkeit und Sicherheit in irgendeiner Weise gemindert ist.
»Pegfilgrastim«
(Neulasta®-Injektionslösung)
Seit 1. März 2003 ist dieses Präparat nach einem zentralen Zulassungsverfahren in Österreich erhältlich. Eine Fertigspritze zu 6 mg »Pegfilgrastim« kostet im KKP Euro 1.481,85. Da werden die Chefärzte trotz der Möglichkeit einer ambulanten Verabreichung wohl eher an einer Applikation im Krankenhaus interessiert sein.
Chemie und Wirkweise
»Filgrastim«, ein nicht glykosyliertes Protein mit 175 Aminosäuren, besitzt im Vergleich zum natürlichen Gegenstück eine zusätzliche N-terminale Methioningruppe und wird gentechnologisch aus E. coli-Zellkulturen gewonnen. »Pegfilgrastim« entsteht durch Pegylierung mit einem Methoxy-Polyäthylenglykol-Propionaldehyd (PEG-Aldehyd), der das Molekül wesentlich vergrößert und eine renale Ausscheidung verhindert.
Dieser hämatopoetische Wachstumsfaktor stimuliert die Bildung und Differenzierung der entsprechenden Vorläuferzellen der Granulozyten-Neutrophilen-Reihe zu funktionell reifen neutrophilen Granulozyten.
Pharmakokinetik und Dosierung
Bis zur Erreichung maximaler Plasmaspiegel nach s.c.-Gabe verstreichen statt 8 Stunden (»Filgrastim«) nun 72 Stunden. Bedingt durch die Pegylierung ist die renale Ausscheidung blockiert. Statt dessen erfolgt eine Bindung an die entsprechenden Rezeptoren der Granulozyten. Solange die Granulozytenzahl niedrig ist, bleibt der Medikamentenspiegel hoch und stimuliert laufend die Granulozytenbildung. Mit ihrer erhöhten Anzahl wird mehr und mehr »Pegfilgrastim« gebunden und die Spiegel sinken rasch ab. Man spricht vom Sonderfall einer »rezeptorvermittelten Clearence«. Die terminale Eliminationshalbwertszeit wird dadurch gegenüber dem unpegylierten »Filgrastim« auf 33,2 Stunden verzehnfacht.
Dosierung: Unabhängig vom Körpergewicht wird 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie eine Fertigspritze zu 6 mg subkutan angewendet.
Diese Dosis reicht pro Chemotherapiezyklus aus, um schon am zweiten Tag nach der Anwendung eine Erholung der Granulozytenzahl sicher zu stellen und die Funktion reifer Granulozyten zu steigern.
Klinik: Es kommt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien und Verminderung der Häufigkeit von neutropenischem Fieber, die jener von »Filgrastim« entsprechen oder sogar überlegen sind.
Sicherheit
Als häufigste Nebenwirkung traten bei unpegyliertem und pegyliertem »Filgrastim« mit ähnlicher Häufigkeit Knochenschmerzen (26%) und Muskelschmerzen (<10%) auf.
Verwendete Grundlagen:
 Gesundheitsbericht für Wien 1997; Seite 101 (Krebsstatistik)
Austria-Codex Fachinformation Neulasta®
»Pegfilgrastim« Adis new formulation profile; Drugs 2002: 62 (8): 1207–1213
Kubista E., et al. »Bone pain associated with once-per-cycle Pegfilgrastim is similar to dayly Filgrastim in patients with breast cancer« Clinical Breast Cancer, Febr. 2003: pp 391–398
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