Arsenik: Trisenox^® – ein »Orphan Drug« bei Leukämie

Arsentrioxid ist ein Stoff, der Kriminalgeschichte schrieb und als Roborans medizinische Bedeutung besaß. Die Gewinnung erfolgt durch Erhitzen von Arsenkies. Kaum jemand weiß in diesem Zusammenhang, dass bis 1994 im oberen Murtal bei Mauterndorf die bedeutendste Arsenikhütte der Neuzeit bestand. Der Name »Hüttrauch« zielt übrigens auf die Herstellung ab, denn die beim »Rösten« entstandenen Arsendämpfe schlugen sich nieder und lieferten auf diese Weise Arsenik. Es spielte bei der Glas-, Farben- und Ledererzeugung eine Rolle.
Aus dem Jahr 1865 stammt der erstmalige therapeutische Einsatz von Kalium-Arsenat gegen die chronisch myeloische Leukämie (siehe auch Glivec® in ÖAZ Nr. 3/2002, S.101). Weitere Anwendungsgebiete betrafen bisher Lymphome und Ösophagus-Karzinome. Vermutlich induziert As₂O₃ den programmierten Zelltod (Apoptose) bzw. die Zelldifferenzierung. Genaueres ist heute noch immer unbekannt.

Akute myeloische Leukämie
Diese akute, bösartige Erkrankung der weißen Blutkörperchen beruht auf einer überschießenden Proliferation unreifer hämatopoetischer Stammzellen. Unter den acht möglichen Formen der akuten myeloischen Leukämien bei Erwachsenen ist die »akute Promyelozyten-Leukämie« mit 8 bis 10% vertreten. EU-weit erkranken pro Jahr weniger als 800 Menschen! Eine krankhafte Chromosomenveränderung löst die Bildung eines abnormen Fusions-Proteins aus, welches normales Zellwachstum verhindert und die weitere Reifung der Myelozyten im Knochenmark auf der Entwicklungsstufe der Promyelozyten unterdrückt, worauf sie akkumulieren.

Behandlungsgrundsätze bei akuter Promyelozyten-Leukämie
Die Behandlung erfolgt in zwei Stufen:
zuerst als Induktionstherapie zur Erzielung einer kompletten Remission (Definition weniger als 5% Leukämiezellen im Knochenmark und Regeneration der normalen Hämopoese),
gefolgt von einer Konsolidierungstherapie.
Nach dieser initialen Behandlung schließt gewöhnlich eine Erhaltungstherapie mit durchgehender Gabe von »Methotrexat« an. Vesanoid® (»Tretinoin«) wird nur alle drei Monate gegeben.
Die Standardmedikation für Induktions- und Konsolidierungstherapie besteht heute aus einem all-trans-Retinoid wie Vesanoid®-Kapseln in Kombination mit einem Anthrazyklin, z.B. »Daunorubicin« (Daunoblastin®), oder »Idarubicin« (Zavedos®). Doch ca. 15% der Patienten sprechen nicht an, bzw. 30% bis 40% erleiden nach Jahren einen Rückfall, wobei Therapiewiederholungen mit zunehmender Anzahl von Rückfällen leider immer weniger Erfolg bringen.
Mit Arsentrioxid (Trisenox®) steht nun ein weiteres Medikament gegen seltene Erkrankungen zur Verfügung (Orphan-Status), deren Entwicklung von der EU durch halbierte Zulassungsgebühren und Schutzzertifikate gegen frühen Wettbewerb gefördert wird.

Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitsdaten aus zwei Studien
.	Studie 97-66 n = 12	Studie PLRXAS01 n = 40	Total n = 52
Komplettremissionen	11 (92%)	34 (85%)	45 (87%)
Überlebende nach 1 Jahr nach 18 Monaten	75% 67%	70% 66%	71% 66%
rückfallfrei	.	.	.
nach 1 Jahr nach 18 Monaten	55% 36%	71% 58%	64% nicht verfügbar

»Arsentrioxid« (Trisenox^®-Konz. z. Herst. Inf. Lsg.)

Trisenox® wurde im März 2002 zugelassen und ist seit August des Vorjahres lieferbar. Eine Packung zu 10 Ampullen kostet sagenhafte 3.910,– Euro.

Chemie und Wirkweise
Der Wirkstoff As₂O₃ hydrolisiert in Wasser zur arsenigen Säure

, die in Abhängigkeit von Temperatur, pH-Wert und Ionenstärke – ähnlich wie die Phosphorsäure – in unterschiedlichen Stufen vorliegen kann. Deshalb hat man sich darauf geeinigt, nur von »Arsentrioxid« als eigentlichem Wirkstoff zu sprechen.
Arsenverbindungen induzieren Chromosomenschäden und morphologische Zellveränderungen und gelten am Menschen als kanzerogen. Sie sind in der Lage, das Fusionsprotein zu schädigen, welches die Myelozytenreifung stört, und induzieren die Apoptose.

Pharmakokinetik und Dosierung
Entsprechende Kinetikuntersuchungen an Probanden fehlen toxizitätsbedingt, und solche an Patienten unter Therapie existieren nur annäherungsweise. Demnach scheint ein Dosis-abhängiges Ansteigen der Arsen-Plasmawerte gegeben zu sein. Nach 8 bis 10 Tagen dürfte ein Fließgleichgewicht erreicht werden.
Arsen wird in Leber, Lunge, Herz, Niere, Haaren und Nägel gespeichert. Die Ausscheidung erfolgt in methylierter Form über die Niere und dauert relativ lange. Als mittlere Eleminationshalbwertszeit wurden 92 Stunden ermittelt.
Dosierung: Zur Induktionsbehandlung sind tägliche Infusionen von 0,15 mg/kg/Tag Trisenox® vorgesehen (bis zu 50 Tage).
Im Erfolgsfall beginnt nach 3 bis 4 Wochen die Konsolidierungsbehandlung, bei der dieselbe Dosierung bis zu 25 mal zum Einsatz kommt. Auf eine Serie von 5 täglichen Infusionen folgt eine zweitägige Pause. Trägermedien sind Glukose- oder Kochsalzlösungen; die Infusionsdauer beträgt 1 bis 2 Std.
Der Einsatz von Trisenox® darf erst dann erfolgen, wenn bei akuter Promyelozyten-Leukämie Therapieversuche mit einem Retinoid und Chemotherapie erfolglos geblieben sind oder der Patient auf diese nicht mehr anspricht. Trisenox® erzielt ähnliche Remissionsraten wie die Standardbehandlung (Retinoid + Chemotherapie).

Sicherheit
Das Risiko neuer Behandlungsformen muss sich an den vorhandenen messen, und da schneidet Arsenik im Hinblick auf therapiebedingte Todesfälle erstaunlich gut ab. Während die Standardtherapie in publizierten Behandlungsserien bis zu 10% der Fälle letal verlief, wurde unter Trisenox® kein einziger Todesfall registriert. Toxische Effekte betrafen Hyperglykämie und Hypokaliämie, Atemstörungen und vor allem die potenziell gefährliche QT-Verlängerung mit folgender ventrikulärer Arrhythmie. Als tödliche Arsenikdosen gibt der »Pschyrembel« 100–300mg Arsenik an. Die durchschnittliche Behandlungsdosis pro Tag betrug 10 mg, die mittlere kumulative Dosis nach mehrmonatiger Behandlung 906 mg.

Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Trisenox®
Europäischer Zulassungsbericht (EPAR) Trisenox® der Europäischen Arzneimittelagentur