Viread^®: vereinfacht und verbessert die HIV-Behandlung

Mit der Weiterentwicklung der antiretroviralen Therapie gelang es, die Morbidität und Letalität von HIV-Infektionen zu senken. Doch die dafür unbedingt notwendige Therapietreue über einen langen Zeitraum stellt alle Beteiligten vor Probleme. So wäre eine Compliance von 95% nötig, um die Virusvermehrung bei 80% der Betroffenen effizient zu hemmen. Jede vergessene Tagesdosis steigert nämlich das Versagensrisiko, weil die Viren resistent, die Viruslast erhöht und ein Wechsel auf andere Medikamente durch Kreuzresistenzen erschwert werden.
Die Empfehlung, sich rechtzeitig eine weiteren Packung verordnen zu lassen, wenn die letzte auszugehen droht, hat bei HIV-Patienten in diesem Konnex besondere Bedeutung.

HIV-Standardtherapie
Zur effektiven Hemmung der Virusvermehrung wird heute eine kombinatorische Gabe mehrerer antiretroviraler Medikamente als allgemein notwendig erachtet. Dazu stehen die Medikamentengruppen (Kasten I, II und III) erfolgreich zur Verfügung.

Kasten I Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) »Didanosin« Videx® »Lamivudin« Epivir® »Zidovudin« Retrovir® »Stavudin« Zerit® »Abacavir« Ziagen® Die NRTI verschlechtern durch kompetitive Substrathemmung die Ablesequalität der Reversen Transkriptase und provozieren Kettenabbrüche bei der DNA-Synthese.

Kasten II Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) »Efavirenz« Strocrin® »Nevirapin« Viramune® Die NNRTI's treten nicht mit den zur DNA-Synthese benötigten Nukleosiden in Konkurrenz, sondern blockieren direkt das katalytische Zentrum der Reversen Transkriptase.

Kasten III Protease-Inhibitoren (PI) »Ritonavir« Norvir® »Indinavir« Crixivan® »Saquinavir« Fortquase®, Invirase® »Nelfinavir« Virazept® »Amprenavir« Agenerase® »Lopinavir« Kaletra® Protease-Inhibitoren verhindern die Zerlegung von Proteinvorläufersträngen zu fertigen Proteinen, damit entstehen nur defekte, nicht infektiöse HI-Viren.

Doch immer wieder zwingen Resistenzerscheinungen die Ärzte zur Umstellung auf ein anderes Therapieregime. Mit der Verfügbarkeit von »Tenofovir«, einer neuen Gruppe nukleosidanaloger Reverser-Transkriptase-Inhibitoren (siehe Kasten I), erweitern sich nun die antiretroviralen Behandlungsmöglichkeiten von HIV-infizierten Patienten.

»Tenofovir«
(Viread^®-Filmtabletten)

Seit Anfang November 2002 ist dieses zentral über die Europäische Arzneimittelagentur in London zugelassene HIV-Mittel in Österreich im Handel. Es kostet auf Basis des KKP in der Monatspackung zu 30 Stück 495,60 Euro (bei fehlender Kassenfreiheit).

Chemie und Wirkweise
Die schlechte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zwingt zur Veresterung zum lipophilen »Tenofovir-disoproxil«, das als wasserlösliches »Fumarat« in den Viread® Filmtabletten zum Einsatz kommt. Nach seiner oralen Aufnahme erfolgt rasch die Esterspaltung (s. Formelschema unten).
Im Gegensatz zu den anderen Nukleosidanaloga liegt »Tenofovir« schon in »phosphorylierter« Form vor (laut Formel eigentlich als Phosphonsäure). Als Resultat wird die virale Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit den natürlichen Desoxyribonukleinsäuren gehemmt und die DNA-Synthese – nach Einbau – durch Kettenabbruch vorzeitig beendet.

»Tenofovir-Disoproxil«	»Tenofovir«
Abb. 1: Nach der Esterspaltung entsteht »Tenofovir«, das dann intrazellulär zum antiviral wirksamen Diphosphat phosphoryliert wird

Pharmakokinetik und Dosierung
»Tenofovir-disoproxil-fumarat« gelangt bei oraler Gabe rasch in den Kreislauf. Maximale Plasmawerte treten schon nach 1 Std. auf, die Bioverfügbarkeit liegt bei rund 25%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme steigert sie um 30% bis 40%! Wegen der langen terminalen Halbwertszeit im Serum von 17 bis 18 Std. reicht eine tägliche Einmaldosis aus. Dabei ist festzuhalten, dass die intrazelluläre Halbwertszeit je nach Zelltyp sogar zwischen 10 und 50 Stunden beträgt! 80% der verabreichten Dosis kommen renal zur Ausscheidung. Wegen der minimalen Plasmaproteinbindung und des fehlenden Abbaues über das Cytochrom P 450-Isoenzymsystem der Leber sind relevante Interaktionen, bis auf jene mit »Ritonavir/Lopinavir«-Kombinationen, nicht zu erwarten.
Dosierung: 1 x täglich zu einer Mahlzeit einnehmen
Indikation: Viread® wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei HIV-Patienten eingesetzt, die über 18 Jahre alt sind und bei denen ein virologisches Therapieversagen vorliegt.
Der klinische Nutzen besteht im Ansprechen von antiretroviral vorbehandelten Patienten auf eine Viread®-Zusatzmedikation trotz frühem virologischem Therapieversagen (<10.000 Kopien/ml). Beispielsweise wurde in einer Studie an 550 HIV-Patienten die Zahl der Viruskopien nach 42 Wochen auf die Grenze von weniger als 400 pro ml gesenkt:
Verumgabe bei 42% der Patienten
Placebo nur bei 13% (p > 0.001)
Zieht man die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml heran, so sinkt bei 21% der Patienten der Virustiter unter diese (Placebo nur 1%).

HIV – Wie vermehrt sich das Virus in der menschlichen Zelle? Derzeitige Angriffspunkte antiretroviraler Medikamente am HI-Virus

Sicherheit
Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Verdauungstrakt mit 10 bis 12% Durchfall bzw. Übelkeit. Etwa 5% der Patienten berichteten über Schwäche, Kopfschmerz, Erbrechen und Flatulenz. Hypophosphatämie (12% Verum, 7% Placebo) ist möglich und sollte eventuell durch Supplementierung behoben werden.

Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Viread®
Europäischer Beurteilungsbericht zu Viread®
C. Kusnick »HIV-Infektion – Effektive Therapievereinfachung durch 'once daily'«; Deutsche Apotheker Zeitung Nr. 48, Seite 30 (2002)