Der legendäre Jungbrunnen – noch immer Fiktion

Univ.-Prof. Dr. Hans Pusch, Univ.-Doz. Dr. Andreas Jungwirth

Die Endokrinologie des Mannes im Wechsel*

Wann ist man ein Mann?

Androgenabnahme. Das Serumtestosteron nimmt mit zunehmendem Alter des Mannes ab. Als klinisches Bild für diese Hormonveränderung wurde fälschlicherweise der Begriff »Andropause« verwendet. Die physikalischen Veränderungen und Symptome sind teilweise jenen von Frauen im Klimakterium ähnlich, allerdings treten diese Veränderungen beim Mann protrahiert auf.

Univ.-Prof. Dr. Hans Pusch	Univ.-Doz. Dr. Andreas Jungwirth

Bei Frauen am Ende ihres reproduktiven Lebensabschnittes findet sich eine zeitlich gut definierte Periode mit verminderter ovarieller Reservekapazität, Sistieren der monatlichen Regelblutung (Menopause) und – damit verbunden – eine Vielzahl hormoneller und physischer Beschwerden. Im Gegensatz dazu findet sich beim Mann kein plötzlicher Verlust der Leydigzellfunktion. Aufgrund der langsam abnehmenden Testosteronproduktion und der damit einsetzenden klinischen Symptomatik ist es viel schwieriger, die Veränderungen beim alternden Mann zu diagnostizieren und dementsprechend zu therapieren. Aus diesem Grund sollte man die Termini »männliche Menopause«, »männliches Klimakterium« oder auch »Andropause« nicht verwenden. Der deskriptive und sicherlich für dieses Krankheitsbild zutreffendste Terminus ist der im englischen Sprachraum verwendete Begriff »Androgen Decline in the Aging Male« (ADAM) oder »Partielles Androgendefizienzsyndrom beim alternden Mann« (PADAM), bzw. Androclise (griech. »Clise« = langsam abnehmend).
Wie auch immer das klinische Bild benannt wird, das Androgendefizit beim alternden Mann ist ein Hauptinteressensgebiet der Andrologie, wird aber auch von der Laienpresse gerne als Lifestyle-Thema aufgegriffen. Der Wissensstand beim Hypogonadismus des alternden Mannes ist nach wie vor sehr gering, und genaue Richtlinien für die Therapie desselben sind rar.

Androgenabnahme beim alternden Mann

Biochemische Veränderungen: Die Testosteronsynthese im Hoden des Mannes beträgt normalerweise zwischen 6 und 8 mg pro Tag. Mit zunehmendem Alter nehmen die Serumtestosteronspiegel sukzessive ab, allerdings gibt es noch keine altersspezifischen Testosteron-Normwerte. Der Beginn, die Geschwindigkeit und die Ausprägung dieser Androgenabnahme sind variabel. Als grobe Schätzung kann man annehmen, dass sich das Serumtestosteron ab dem 50. Lebensjahr um ungefähr 1% pro Jahr verringert. Zusätzlich verflacht die zirkadiane Testosteronrhythmik mit zunehmenden Alter, und die morgendlichen Testosteronspitzen sind nicht mehr so ausgeprägt.
Aufgrund der bisherigen Messungen weiß man, dass ungefähr 7% der Männer unter dem 60. Lebensjahr, aber mehr als 20% der Männer über dem 60. Lebensjahr an einem Hypogonadismus leiden (Gray et al., JCEM 73: 1016; 1991). Dies würde bedeuten, dass ein nur geringer Teil der männlichen Bevölkerung an PADAM leidet. Das muss nicht unbedingt der Wahrheit entsprechen, da mit zunehmenden Alter auch die Spiegel von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) zunehmen und damit die Konzentration des bioverfügbaren Testosterons abnimmt.

Hormonelle Abklärung
Bei Patienten, bei denen ein Hypogonadismus vermutet wird, sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
Zwei Serumtestosteronwerte sollten in der Zeit zwischen 7.00 Uhr und 10.00 Uhr vormittags an 2 verschiedenen Tagen ermittelt werden. Der beste Parameter dafür wäre das bioverfügbare Testosteron (freies und albumingebundenes Testosteron), da besonders beim älteren Mann die totalen Testosteronwerte nicht genügend aussagekräftig sein können.
Es sollte auch luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Prolaktin überprüft werden. Bei jungen Patienten führen die Parameter von niedrigem Serumtestosteron und erhöhten Gonadotropinen zu der Diagnose des primären oder hypergonadotropen Hypogonadismus, wobei ebenfalls mit entsprechender Testosteronsubstitution zu therapieren ist. Bei älteren Patienten ist dieses Krankheitsbild nicht so klar definiert, und zusätzliche Laborparameter wie zum Beispiel die Messung von sexualhormonbindenden Globulinen könnten evtl. die Interpretation von niedrigen Gesamttestosteronwerten erleichtern. Unbedingt sollte auch das prostataspezifische Antigen (PSA-Wert) bestimmt werden. Gleichzeitig mit einer adäquaten Rektaluntersuchung sollte damit die Wahrscheinlichkeit, ein Prostatakarzinom zu übersehen, minimiert werden.

Klinische Manifestation
Dem Urologen sind die Manifestationen der chirurgischen und chemischen Kastration für die Therapie des Prostatakarzinoms gut bekannt: Schweißausbrüche, Müdigkeit, Anämie, Gynäkomastie, Unruhe, etc. Ein ähnliches Krankheitsbild – aber subtiler in der Ausprägung – entwickelt der Patient mit PADAM. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass viele der körperlichen Veränderungen im Alter auch mit den Änderungen anderer Wachstumshormone zusammenhängen können: z.B. Wachstumshormon (GH), Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Insulin Like Growth Factor (IGF), Melatonin, etc.
Generell können aber dem PADAM folgende Veränderungen zugeschrieben werden:
Libidoverlust und Verschlechterung der Erektilität, teilweise auch der nächtlichen Erektionen
psychische Veränderungen mit begleitender Abnahme der physischen und intellektuellen Aktivität, Abgeschlafftsein, Depression und zunehmende Reizbarkeit
Anämie
Abnahme der Körperbehaarung und Hautveränderungen, Verminderung der Muskelmasse und der Leistungsfähigkeit
Abnahme der Knochenmineralisation, welche in osteoporotischen Frakturen resultieren können, Zunahme des viszeralen Fettes

Patienten, die diese Krankheitsbilder schildern, bzw. mit entsprechenden Symptomen zum Urologen kommen und hypogonadale Laborparameter aufweisen, können als Kandidaten für eine Androgensubstitution angesehen werden.

Androgensubstitutionstherapie

Die adäquate Androgen-Substitution bei hypogonadotropen Krankheitsbildern des Mannes stellt eine pharmakologische Schwierigkeit dar, da einerseits eine Langzeittherapie notwendig ist, andererseits die Halbwertszeit von Testosteron im Serum mit etwa 13 Minuten sehr kurz ist. Die beiden Konsensuskonferenzen, die 1991 zu diesem Thema einberufen wurden, kamen zu dem Schluss, dass das Ziel einer Androgensubstitution die Erreichung von Testosteronserumkonzentrationen im physiologischen Bereich sein muss.
Eine ideale Testosteronsubstitution sollte
das zirkadiane Sekretionsmuster des endogenen Hormones haben,
der Bereitstellung von physiologischen Konzentrationen – nicht nur von Testosteron, sondern auch von dessen Metaboliten, wie Dihydrotestosteron (DHT) und Östradiol (E2) – dienen sowie
gut verträglich, komfortabel in der Applikation und billig sein.

Zur Androgen-Substitution stehen zur Zeit vier Darreichungsformen zur Verfügung:
als Tablette, als intramuskuläre Depotformulierung, als transdermale Pflasterapplikation und als implantierbare Testosteronstäbchen. Leptin könnte auch als Marker für eine suffiziente Testosteronersatztherapie dienen. In ersten Studien konnte gezeigt werden, dass bei hypogonadalen Männern der Leptinspiegel deutlich höher war als bei gut substituierten Männern. Dieser integrative Parameter könnte zur Therapieüberwachung eingesetzt werden.

Androgen-Abnahme beim alternden Mann Jährliche hormonelle Veränderung vom 40–70. Lebensjahr: Testosteron –0,4% Freies Testosteron –1,2%

Orale Substitutionsform
Die orale Testosteron-Ersatztherapie mittels Testosteron-Undecanoat (z.B. Andriol®) hat sicherlich einen Vorteil in Hinblick auf eine angenehme Darreichungsform. Orales Testosteron wird allerdings sehr rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert und über den portalen Kreislauf zur Leber gebracht. Durch diesen »first-pass-effect« kann lediglich die Aufnahme von 200 mg Testosteron (das entspricht der 30-fachen Testosteronmenge, welche ein Mann täglich synthestisiert) die Synthese- und Abbauleistung der Leber übertreffen, wodurch auch im peripheren Blut Testosteron nachweisbar wird. Ein Teil dieser lipophilen Substanz wird zwar auch über die Lymphe resorbiert und so an der Leber vorbeigeschleust, letztendlich führt aber der rasche Metabolismus in der Leber zu subphysiologischen Testosteronmengen in der peripheren Blutbahn und zu einer Ansammlung von Testosteronmetaboliten in der Leber. Orale Testosteronsubstitution erreicht auch bei dreimaliger Gabe weder das zirkadiane Freisetzungsmuster von nativem Testosteron, noch physiologische Spiegel von Dihydrotestosteron oder Östradiol.
Die effektivste orale Substitutionstherapie wird mit den 17-Alpha Testosteronen (z.B. 17-Alpha-Methyltestosteron) erreicht. Diese Androgene können entweder oral oder bukkal appliziert werden. Wegen der relativ hohen Therapiekosten, der schwachen Potenz und dem potenziellen Risiko der Lebertoxizität sollten orale Androgene nicht für die Androgensubstitutionstherapie bei hypogonadalen Männern verwendet werden.

Intramuskuläre Testosteronsubstitution
Die intramuskuläre Testosteronsubstitution ist eine sehr effektive Therapieform, die bislang die beste Form (»Goldstandard«) des Testosteronersatzes darstellte (z.B. Testoviron®). Der größte Nachteil ist der Konzentrationsgipfel unmittelbar nach der intramuskulären Administration und die meist subphysiologischen Testosteron-Werte knapp vor der neuerlichen Injektion. Auch intramuskulär verabreichte Androgene simulieren nicht den zirkadianen Konzentrationsverlauf von Testosteron, und die ölige Suspension führt häufig zu Schmerzen an der Injektionsstelle. Bemerkenswert sind auch die überhöhten Östradiol-Spiegel, die beim Patienten (ähnlich der Testosteronspitze) unmittelbar nach der Injektion gemessen werden. Testosteron kann auch als wasserlösliches unmodifiziertes Testosteron intramuskulär appliziert werden, dieses wird allerdings schnell absorbiert und abgebaut – somit erfolgt eine ungenügende Substitution. Das 17-Beta-Hydroxyl-Testosteron ist die am häufigsten verwendete Depot-Formulierung. Testosteron-Ester werden in einer öligen Suspension, wie z.B. Baumwollpflanzen- oder Sesamöl, gebunden. Diese Testosteron-Ester haben primär keine androgene Aktivität und müssen erst zu Testosteron hydrolysiert werden.

17-ß-Hydroxyl-Ester des Testosteron
Testosteron-Propionat: wegen der kurzen Halbwertszeit müsste dieses Androgen jeden 2. Tag injiziert werden und findet somit zur Zeit kaum Verwendung.
Testosteron-Enanthat und Zypionat: bislang die Therapie des hypogonadalen Mannes, da diese Depotformulierung 2 bis 3 wöchentlich appliziert wird.

Nutzen/Risikoprofil der Testosterontherapie Nutzen: Knochendichte Frakturrisiko Muskelmasse Ausdauer Libido Wohlbef., Stimmung Räumliche Wahrnehmung Risiko: Flüssigkeits-Retention Schlaf-Apnoe Risiko Gynäkomastie Polycythämie Herz/Kreislauf-Risiko Prostataerkrankung

Bei richtiger Indikationsstellung führen diese Testosteron-Ester zu einer Verbesserung der Libido, der Sexualfunktion, der Potenz, des Antriebes und auch der Stimmung, falls diese Veränderungen durch den Androgenmangel bedingt waren. Wie oben erwähnt, muss man allerdings auf die Testosteron-Spitzen am 1. bis 3. Tag nach Injektion hinweisen. Hier werden supraphysiologische Spiegel bis zu 1.400 ng/ml erreicht! Wie aus der Praxis bekannt ist, führen diese Spiegelschwankungen auch bei den Patienten zu Gefühlsschwankungen und signifikanten Unterschieden in ihrem Sexualverhalten. Hinweise gibt es aber auch auf teils pathologisches Sexualverhalten und allgemeine Erhöhung der Aggressivität unter dieser Substitutionstherapie.

Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen: Männer erleiden etwa ein Drittel aller weltweit auftretenden Schenkelhalsfrakturen (1,7 Mill. Pro Jahr). Dennoch: Weder Definition noch Behandlungs-Strategien sind bisher klar herausgestellt.

Transdermale Pflasterapplikation
Das transdermale Testosteron stellt die physiologischste Applikationsform für die Androgen-Ersatztherapie dar. In Österreich ist zurzeit nur die skrotale Applikationsform auf dem Markt (Testoderm® 6mg), die dermale Testosteronsubstitution (Androderm®) ist noch nicht registriert. Der Vorteil der transdermalen Applikation ist, dass natives Testosteron verwendet wird. Mit dieser Darreichungsform gelingt es erstmals, physiologische Testosteronwerte mit zirkadianer Rhythmik zu erreichen, falls die Pflaster vor dem Schlafengehen geklebt werden. Die Testosteronspitzen werden dann in den frühen Morgenstunden erreicht, die niedrigsten Werte werden vor der neuerlichen Applikation gemessen. Die Nachteile der skrotalen Pflaster sind sicherlich die wöchentliche Rasur der Skrotalhaut und die Dihydrotestosteron-Werte über dem physiologischen Normalwert. Die dermalen Testosteronpflaster (Androderm®) erreichen eine zirkadiane Serumkonzentration mit normalen Testosteron-Werten, aber auch normalen Estradiol- und Dihydrotestosteron-Werten. Nachteil von Androderm® ist, dass ein Penetrationsvermittler zur besseren Resorption des Testosterons beigefügt wird und dieses Pflaster deshalb mehr lokale Nebenwirkungen verursacht als Testoderm®. Bemerkenswert ist, dass in Langzeitstudien der PSA-Wert nur bei intramuskulärer Substitution, nicht aber bei der transdermalen Therapie ansteigt. In einer weiteren Studie konnte auch gezeigt werden, dass die Größenzunahme der Prostata bei transdermaler Applikation innerhalb von 10 Jahren im Bereich der natürlichen Wachstumskurve blieb. Nachteil der transdermalen Systeme sind sicherlich die höheren Kosten, und für manche Patienten ist auch die Notwendigkeit, dieses Pflaster täglich zu wechseln bzw. neu zu kleben, ein Problem.
Bei sachgerechter Anwendung führt auch die transdermale Testosteron-Substitution zu einer Verbesserung der Sexualfunktion, der Libido, der nächtlichen Tumeszenz und hat auch einen anabolen Effekt. Mit den Testosteron-Pflastern steht somit eine gleichmäßigere und den natürlichen Testosteronspiegeln angepasstere Therapieform zur Verfügung.

Subkutane Testosteronimplantate
Diese Form der Testosteronsubstitution wird seit Beginn der pharmakologischen Testosteronsynthese angewandt. Die subkutanen Implantate haben einerseits den Vorteil, dass man mit dieser Applikationsform natives Testosteron verwenden kann und physiologische Serumtestosteronspiegel für 4 bis 5 Monate erreicht. Seit einigen Monaten steht hierfür ein Testosteron-Implantat der Firma Organon® zur Verfügung. Diese Implantate bestehen aus kristallinem Testosteron und werden rückstandsfrei resorbiert. 6 Stück dieser Implantate à 100mg werden subkutan im Hüftbereich appliziert, dazu ist ein kleiner chirurgischer Eingriff in lokaler Betäubung nötig. Vorteil dieser Substitutionsform ist die gleichmäßige Testosteronfreisetzung ohne supraphysiologische Spitzen nach Applikation. Ein zirkadianer Rhythmus kann allerdings nicht erzielt werden. Interessant sind auch die niedrigen Therapiekosten.

Experimentelle Substanzen
Die WHO unterhält ein Steroidsyntheseprogramm, das neue Testosteronester entwickeln soll. Eine dieser Substanzen ist das Testosteron-trans-4-n-butylcyclohexyl-carboxylat, genannt Testosteron-Buciclat. Mit 600 mg dieses Androgens erreicht man physiologische Serumtestosteronwerte für 3 Monate. Die Verabreichung von 1.000 mg Testosteron-Buciclat führte zu einer physiologischen Testosteronsubstitution von 4 bis 5 Monaten, ohne dadurch höhere Serumkonzentrationen als mit 600 mg hervorzurufen. In den klinischen Studien wurden mit Testosteronbucyclat keine supraphysiologischen Spiegel gemessen.

DHEA Tagesproduktion 25–30 mg aus der NNR Gegenspieler zu Cortisol Gedächtnis und Konzentration Fettabbau Immunsystem wird gestärkt DHEA nicht patentierbar, daher kein Interesse der Pharmaindustrie – keine großen Studien MELATONIN Steuert die biologische Uhr des Menschen Wird nur bei Dunkelheit gebildet Starkes Antioxidans ImmunsystemAlterungsvorgänge werden gebremst (Tierversuch) Schlafen Sie im Dunkeln!

Testosteron-Undecanoat ist ein weiterer Testosteronester, wovon 1.000 mg für eine 6- bis 8-wöchige Androgensubstitution sorgten. Auch bei diesem langkettigen Testosteronester wurden keine supraphysiologischen Konzentrationen gemessen.
Beide Substanzen werden zurzeit klinisch getestet.
Testosteron-Mikrokapseln: Diese Art der Depotformulierung ist bereits bei den LH-RH Agonisten in Verwendung. Aus pharmakologischer Sicht gibt es Schwierigkeiten mit der Stabilität und der gleichmäßigen Substanzfreisetzung von Testosteron, sodass es zur Zeit für diese Applikationsform keine Entwicklungen gibt.
AndroGel® ist eine Mischung aus Testosteron und Ethanol (zur besseren Resorption) und wird auf die Haut aufgetragen. Dieses von der FDA zugelassene Präparat ist bislang nur in den USA erhältlich. Probleme sind einerseits die schlechte Dosierbarkeit und andererseits kann es zu Virilisierungserscheinungen der Partnerin bei intensivem Hautkontakt kommen.
Der Vollständigkeit halber sollte noch das Andractil-Gel erwähnt werden. Diese besonders in Frankreich häufig verwendete Creme besteht aus Dihydrotestosteron (DHT) und wird für die lokale Therapie der Phimose, aber auch zur Androgensubstitution verwendet. Da aber wie oben erwähnt die Testosteronsubstitution das Ziel ist, kann diese Applikationsform nicht ernsthaft empfohlen werden.

Therapieempfehlung optimale Testosteronsubstitution: transdermale Pflasterapplikation sehr gute Langzeitsubstitution: Testosteron Implantate bisheriger Goldstandard der Testosteronsubstitution: i.m. Testosteron insuffiziente Testosteronsubstitution: orale Applikationsformen

Nebenwirkungen
Ein diskutierter Effekt der Androgenersatztherapie ist nach wie vor die Stimulation des Prostatawachstums, insbesondere beim Prostatakarzinom. Im Lipidstoffwechsel kommt es zu einem Abfall der HDL-Lipidfraktion und einer Verminderung von Lipoprotein a {Lp(a)}. HDL wirkt zwar antioxidativ, fibrinolytisch und antiatherogen, allerdings gibt es noch keine gesicherten Daten, ob natives Testosteron das Arterioskleroserisiko erhöht. Auch eine Verstärkung der Schlafapnoe, eine Blockierung bzw. Verschlechterung der Samenproduktion, die Hepatotoxizität und allergische Reaktionen (meist gegen das Lösungsmittel) wurden beschrieben. Bei hohen Testosteron-Spiegeln wurden durch die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol auch Gynäkomastien beobachtet. Auch eine Verstärkung der erektilen Dysfunktion kann daraus resultieren. Als positive Nebenwirkungen können die Anregung der Erythropoese und eine Aktivierung der Knochenrekalzifizierung gewertet werden.

Fazit Hormontherapie beim Mann ist sinnvoll und praktikabel Neue Präparate in nächster Zukunft Indikation muss stimmen Die objektive Datenlage (EBM) zu den »Life-Style- Hormonen« ist unzureichend Ziel der gemeinsamen Bemühungen: Wiederherstellung von Lebensfreude und Leistungsfähigkeit – ad multos annos! Letztendlich muss festgestellt werden, dass die Androgenersatztherapie für Patienten sinnvoll ist, die unter einem klaren hypogonadalen Krankheitsbild leiden (z.B. Langzeittherapie von Patienten mit Klinefelter Syndrom). Eine kontroverse Diskussion besteht um die Testosteron-Ersatztherapie beim alternden Mann mit grenzwertig erniedrigten Testosteronwerten und erektiler Dysfunktion. Erste Ergebnisse zeigen, dass diese Ersatztherapie zu einer Verbesserung des Körper-Fettindexes, weiters zu einer Verbesserung der Muskelkraft, der Libido, des Antriebes und auch eine Osteoporosevorbeugung führt, ohne einen signifikanten Effekt auf die Prostatagröße zu haben. In erhöhter Dosierung können Androgene als Kontrazeptivum für den Mann verwendet werden – allerdings stellen diese Substanzen noch eine experimentelle Therapieform dar. Die genaue Indikationsstellung und die Wahl des richtigen und auch praktikabelsten Androgens ist nach wie vor eines der interessantesten Themen der Andrologie. Das zunehmende Interesse lässt auch auf die entsprechenden klinischen Studien hoffen.

Anschrift der Vortragenden:
Vortrag in Salzburg: Univ.-Doz. Dr. Andreas Jungwirth, Landesklinik für Urologie, Müllner Hauptstraße 48, 5020 Salzburg
Vortrag in Wien: Univ.-Prof. Dr. Hans Pusch, Ambulatorium für Andrologie und Reproduktionsmedizin, Schmiedgasse 40, 8010 Graz (Hormonelle Abklärung und Therapie des Klimakterium virile)

* Vortrag, gehalten bei der Zentralen Fortbildungsveranstaltung der Österreichischen Apothekerkammer 2002 in Salzburg und Wien

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