Fortschritte in der Antikoagulation: Arixtra®
Thromben sind immer wieder Auslöser schwerwiegender thromboembolischer (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie) oder kardiovaskulärer (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit) Ereignisse. Daher versuchte man schon sehr früh, gerinnungshemmende Mittel zu finden, ohne die Blutungsneigung zu erhöhen. Das gelang zwar, aber nicht immer im gewünschten Verhältnis. Im Jahr 1936 erfolgte die erste Infusion mit ungereinigtem Heparin zur postoperativen Thromboseprophylaxe, und seit 1982 bilden niedermolekulare Heparine den Schlusspunkt in der Verbesserung der indirekten Antikoagulation.
Direkte und indirekte Antikoagulantien
 Direkte Antikoagulantien reduzieren die Blutgerinnung durch direkte und spezifische Hemmung einzelner zirkulierender Gerinnungsfaktoren, wie Faktor Xa oder IIa. Die niedermolekularen Heparine wie Lovenox®, Fragmin®, Fraxiparin®, Sandoparin® erzielen kurzfristige parenterale Antikoagulation. Sie haben die unfraktionierten Heparine faktisch abgelöst.
Indirekte Antikoagulantien reduzieren die Konzentration der Koagulationsfaktoren durch Hemmung ihrer Biosynthese, zu der Vitamin K nötig ist. Diese Vitamin A-Antagonisten wie »Phenprocoumon« (Marcoumar®), »Acenocoumarol« (Sintrom®) dienen zur oralen Langzeitbehandlung, wobei Nahrung und andere Arzneimittel die adäquate Einstellung latent in Frage stellen.
Beide Gruppen führen zum gleichen Ergebnis, nämlich einem iatrogenen Mangel an Gerinnungsfaktoren.
Die Vorteile niedermolekularer Heparine (NMH)
Im Vergleich zu den unfraktionierten Heparinen (heterogene Mischung von Mukopolysacchariden aus Schweinedärmen) haben sie den Vorteil einer besseren Bioverfügbarkeit, welche die ständige labormäßige Kontrolle der Blutgerinnung unnötig macht; sie weisen auch dank der längeren Halbwertszeit den Vorteil einer nur 1x täglichen Applikation auf. Die kürzere Kettenlänge ist für die spezifische Hemmung des Faktors Xa als Schlüssel des antithrombotischen Effektes verantwortlich.
Faktor Xa-Hemmung
Seit 1976 ist bekannt, dass nur 1/3 des Heparin-Moleküls für die Antithrombin-Wirkung verantwortlich ist. Seit damals sucht man nach dem kürzesten Heparin-Fragment mit Antithrombin-Affinität, das noch eine Faktor Xa-Hemmung auszulösen vermag. Die Lösung ist »Fondaparinux-Natrium«, ein Pentasaccharid. Es entspricht im Aufbau einer bestimmten Zuckerfolge im Heparin, die inzwischen als Antithrombin-III-Bindungsstelle bezeichnet wird (vgl. »Wirkstoffneuheiten« S. 637).
»Fondaparinux-Na«
(Arixtra®-Injektionslösung in Fertigspritze)
Arixtra® ist seit Juni 2002 im Handel und kostet in der Packung zu 10 Fertigspritzen im AEP Euro 127,08 (KKP = 157,60). Im Vergleich zu den kassenfreien niedermolekularen Heparinen ist das Preisniveau etwa um das Vier- bis Fünffache angehoben. Die fehlende Kassenfreiheit spielt bei der derzeitigen Operationsindikation keine Rolle.
Chemismus und Wirkweise
Im Gegensatz zu allen bisher eingesetzten Heparinen ist »Fondaparinux-Na« ein chemisch definiertes sulfatiertes Pentasaccharid vollsynthetischen Ursprungs.
Seine antithrombotische Wirkung kommt durch Anbindung an das Antithrombin III (Schritt 1) zustande, wodurch sich dessen Konformation ändert (Schritt 2). Die natürliche Hemmwirkung auf den Gerinnungsfaktor Xa wird dabei um das 300-Fache erhöht und damit die Gerinnungskaskade sehr effektiv durchbrochen (Schritt 3). »Fondaparinux-Na« diffundiert vom Rezeptor ab und steht unverändert für weitere Reaktionen zur Verfügung (siehe Abb. 1).
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Abb. 1: Wirkungsmechanismus von »Fondaparinux-Na« im Antithrombin – Faktor Xa-System
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Pharmakokinetik und Dosierung
Vorteilhaft ist z.B., dass die halbmaximale Konzentration nach nur 25 Minuten post injektionem erreicht wird. Das ermöglicht die postoperative Applikation als Voraussetzung für eine Spinal- und Epiduralanästhesie. Die lange Halbwertszeit von 17–21 Stunden garantiert eine verlässliche antithrombotische Wirksamkeit über 24 Stunden, und der hohe Quotient zwischen Faktor Xa/IIa schließt eine Thrombinbeeinflussung (z.B. Blutungsrisiken) aus. Der Wirkstoff wird nicht metabolisiert und renal ausgeschieden (siehe Abb. 2).
Dosierung: Arixtra® kann allen Patienten in der einheitlichen Tagesdosis von 2,5 mg s.c. ohne Dosisanpassung gegeben werden. Die erste Injektion erfolgt 6 Stunden nach der Hüftgelenks- oder Knieoperation. Vorgesehene Behandlungsdauer 5–9 Tage, dann Umstellung auf NMH. Zwischen letzter Arixtra®- und erster NMH-Injektion sollen 24 Std. verstreichen.
Sicherheit
Im Gegensatz zu den oralen Antikoagulantien UFH und NMH kommt die Wirkung von Arixtra® nur an der zentralen Stelle der Gerinnungskaskade zum Tragen, damit ist sie selektiv, und dementsprechend gering sind die Nebenwirkungen (Blutungen, Hämatome, Anämie). Von besonderer Bedeutung ist das Fehlen der unter UFH und MNH zu beobachtenden Thrombopenie.
Verwendete Grundlagen:
 Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Arixtra®
S. Heinzl »Neue Antithrombotika«, Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten, Nr. 5, 142 (2001)
M. Petitou, J.-M. Herbert «Synthetic Anticoagulants» Pour la Science Vol 274; pp 28–34 (2000)
K. A. Bauer et al. »Fondaparinux compared with Enoxparin for the prevention of venous thromboembolism after selective major surgery« New Engl J. of Medicine; Vol 345 Nr. 18, 1305–1310 (2001)
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