Willkommen bei der Österreichischen Apothekerzeitung

Quantitative Untersuchungen liegen bislang erst für Pflanzenteile und verschiedene Biersorten vor, nicht aber für phytotherapeutisch genutzte Extrakte. In den Hochblättern liegt die Konzentration bei ca. 1 mg/kg, in den Hopfendrüsen bei etwa 4 mg/kg. Der Anteil von 8-Prenylnaringenin in Extrakten zur Bierbereitung liegt, je nach Art der Extraktherstellung, zwischen 0 und 14 mg/kg. Obergäriges Bier enthält bis zu 20 µg/kg, untergäriges Bier geringere Mengen, die auch unter der Nachweisgrenze liegen können. Obwohl für Phytopharmaka mit Hopfen keine Befunde über unerwünschte östrogenartige Effekte vorliegen, werden in der medizinischen Fachliteratur bereits kritische Stimmen laut, die eine unreflektierte Abgabe derartiger Arzneimittel an Frauen in Frage stellen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erscheint aber aus wissenschaftlicher Sicht, bei Berücksichtigung der sehr geringen Konzentrationen in der Pflanze, eine Diskussion über die Sicherheit von pharmazeutischen Hopfenzubereitungen nicht angebracht.

Melissae folium – eine Herausforderung für die Analytik

Der geringe Gehalt an ätherischem Öl von Melissae folium (bei speziellen Sorten bis maximal 0,8%) ist der Grund für den sehr hohen Preis von echtem Melissenöl und für die Notwendigkeit, die Identität und Reinheit zu garantieren. Herkömmliche Methoden wie DC und GC sind wegen der hohen Ähnlichkeit verschiedener ätherischer Öle mit zitronenartigem Duft nur bedingt geeignet. Gaschromatographie an chiralen Säulen erlaubt die Differenzierung der beiden Enantiomere des Citronellals, in Kombination mit dem relativen Anteil von Citronellal im ätherischen Öl kann eine eindeutige Identifizierung derartiger ätherischer Öle durchgeführt werden (s. Tabelle).

.	% Citronellal im äther. Öl	% (+)-Citronellal
Melissenöl	2,5–31%	>97%
Citronellöl	13–42%	84–91%
Lemongrasöl	0–0,3%	54–70%
Eucalyptus citriodora	65–80%	53–60%
Litsea cubeba	0–1%	32–53%
Vergleich von ätherischen Ölen mit zitronenartigem Duft

Darüber hinaus kann der Anteil von organisch gebundenem ¹³C einen Hinweis auf die Herkunft eines ätherischen Öls geben: Pflanzen mit C3-Stoffwechsel (wie etwa die Melisse, die das CO₂ der Luft über C3-Bausteine fixieren) bauen weniger ¹³C in organische Substanzen ein als Pflanzen mit einem C4-Stoffwechsel, wie etwa Cymbopogon, die Stammpflanze des Citronellöls. Mittels spezieller Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie kann das Verhältnis ¹²C/¹³C von Komponenten des ätherischen Öls ermittelt werden.

Die relativen Anteile der Komponenten im ätherischen Melissenöl verschieben sich bei der Teebereitung: Dabei werden Neral und Geranial angereichert, der relative Anteil von Citronellal nimmt ab. Vom heißen Wasser werden nur ca. 30% des ätherischen Öls extrahiert, während Flavonoide zu etwa 80% und Polyphenole nahezu 100%-ig in die wässrige Phase gelangen.

Passiflorae herba – Harmanalkaloide?

Nachdem schon längere Zeit das Vorkommen nennenswerter Mengen an Harmanalkaloiden in Passiflorae herba angezweifelt wurde, scheidet diese Substanzgruppe nach einer aktuellen Studie wohl endgültig als möglicher Wirkstoff aus:
Selbst bei einer Detektionsgrenze von 40 pg/g Droge konnten nicht in allen Mustern von Passiflora incarnata Harmanalkaloide nachgewiesen werden, die maximale Konzentration betrug 0,3 µg/g Droge.
Für die Wirksamkeit mitverantwortlich dürften die Flavonoide sein, für Vitexin konnte eine motilitätshemmende Wirkung festgestellt werden.

Hyperici herba – Interaktionen mit anderen Arzneimitteln?

Nach dem aktuellen Wissensstand ist die Wirksamkeit nicht auf eine einzelne Substanz zurückzuführen, an der Wirkung sind Hyperforin, Hypericin, Adhyperforin und die oligomeren Procyanidine beteiligt. Der Wirkungsmechanismus ist sehr gut dokumentiert, ähnlich wie synthetische Antidepressiva greifen Hypericum-Extrakte in die Regulation der Wiederaufnahme von Neurotransmittern und in die Rezeptordichte am synaptosomalen Spalt ein. Während aber synthetische Wirkstoffe oft sehr gezielt die Wiederaufnahme nur eines bestimmten Neurotransmitters selektiv hemmen (z.B. Serotonin, Noradrenalin), reduzieren Hypericum-Extrakte auch den Reuptake von Dopamin, GABA und L-Glutamat. Durch diesen breiteren Wirkungsmechanismus fällt auch das Nebenwirkungsspektrum günstiger aus.
Trotz der ausgezeichneten Wirksamkeit in klinischen Studien – sowohl gegen Placebo als auch im Vergleich mit synthetischen Antidepressiva – sind momentan die Diskussionen über Arzneimittelinteraktionen das beherrschende Thema.

Einfluss von Johanniskraut-Extrakten auf das Cytochrom P450-Enzymsystem:
Die zahlreichen Isoenzyme des Hämoproteins CYP 450 fungieren als Monooxigenasen. Unter Reduktion des zentralen Eisenatoms im Porphyrinring dieser Enzyme werden zwei Elektronen auf den Enzym-Substrat-Komplex übertragen, wodurch eine Hydroxylgruppe in lipophile Stoffe – wie z.B. Arzneistoffe, Gifte – eingeführt werden kann und durch die erhöhte Hydrophilie die Ausscheidung erleichtert wird. Die Aktivität mancher dieser Isoenzyme ist erblich determiniert, andere werden durch Induktion reguliert. Experimentell erscheint der Einfluss von Hypericum-Extrakten und isolierten Reinsubstanzen auf das CYP 450 Enzymsystem unklar, in der Literatur finden sich etwa gleich viele Belege für eine Hemmung wie für eine Induktion.

Einfluss von Johanniskraut-Extrakten auf das p-Glykoprotein:
p-Glykoprotein ist ein membranständiges Transportprotein, das an der Elimination zahlreicher Arzneistoffe beteiligt ist und eine Clearancefunktion z.B. in Leber, Darm und Niere ausübt. Häufig ist das p-Glykoprotein in den gleichen Zellen lokalisiert wie Isoenzyme des CYP 450, wodurch ein kombinierter Entgiftungsmechanismus zum Tragen kommt. Interaktionen werden beobachtet, wenn zwei Arzneistoffe um den Transporter konkurrieren oder wenn ein Arzneistoff die Expression von p-Glykoprotein induziert. Letzteres dürfte für Hypericum-Extrakte zutreffen.

Interaktionen mit Immunsuppressiva, HIV-Protease-Inhibitoren und Antikoagulantien
In der klinischen Praxis sind schwerwiegende Komplikationen, besonders bei Patienten nach Organtransplantationen, dokumentiert. Hypericum-Extrakte reduzierten den Plasmaspiegel von Immunsuppresiva wie beispielsweise Cyclosporin unter den therapeutisch erforderlichen Wert, sodass Abstoßungsreaktionen aufgetreten sind. Nach Absetzen der Therapie mit Johanniskraut normalisierte sich der Plasmaspiegel wieder. Ähnlich bedeutsame Interaktionen wurden bei Komedikation von Hypericum mit HIV-Protease-Inhibitoren und Antikoagulantien vom Cumarintyp beobachtet. Hypericum ist daher bei Patienten unter Cyclosporin oder HIV-Protease-Inhibitoren kontraindiziert. Bei Patienten mit gleichzeitiger Antikoagulantientherapie wird ein Monitoring der Blutgerinnung empfohlen, wenn die Hypericum-Therapie einsetzt, geändert wird oder Johanniskraut abgesetzt wird.

Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Einnahme niedrig dosierter Östrogenpräparate und Hypericum-Extrakten wurden 8 Fälle von Zwischenblutungen gemeldet, was etwa eine Meldung pro 500.000 behandelter Frauen im gebärfähigen Alter entspricht. Diese Quote ist geringer als jene, die spontan unter Einnahme niedrig dosierter Östrogenpräparate zu erwarten wäre.

Interaktionen mit Digoxin, Theophyllin, Amitriptylin
Für die immer wieder behaupteten Komplikationen mit den genannten Arzneistoffen existieren keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang mit Hypericum.

Phototoxizität von Hypericum-Extrakten
Experimentell wurde als Schwellenwert für eine harmlose Photosensibilisierung eine Dosis von 1.800 mg pro Tag ermittelt, also zumindest die doppelte Menge der empfohlenen Tagesdosis der in Österreich zugelassenen Präparate. Bei sachgerechter Einnahme wurden bislang keine derartigen Zwischenfälle beobachtet. Bei Einnahme extrem hoher Dosen in suizidaler Absicht besteht aber doch eine hohe Wahrscheinlichkeit phototoxischer Reaktionen, aufgrund der langen Halbwertszeit der Hypericine (2–3 Tage) sollten jene Patienten 1 bis 2 Wochen von Tageslicht ferngehalten werden.

Sind synthetische Antidepressiva sicherer als Hypericum?
Die meisten synthetischen Antidepressiva induzieren ebenfalls CYP 450, weisen aber zusätzlich auch unerwünschte Wirkungen auf. Aufgrund des daher deutlich besseren Nebenwirkungsprofils sind standardisierte Johanniskraut-Extrakte nach wie vor eine sinnvolle Alternative zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen. Da unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen nicht auszuschließen sind, gehören Hypericum-Präparate in die Hände des Apothekers.

Kavakava-Präparate: gesundheitsgefährdend und unwirksam?

Für ethanolische Kavakava-Extrakte liegt in den letzten 10Jahren die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf die Leber bei 0,008 Fällen pro 1 Million Tagesdosen, für Bromazepam beträgt er 0,90, für Oxazepam 1,23 und für Diazepan 2,12.

Lebertoxizität von Kavakava
Es ist schon lange bekannt, dass Zubereitungen aus der Kavakavawurzel zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führen können. Trotzdem kam die Einleitung eines Stufenplanverfahrens des deutschen Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Aufhebung der Zulassung von Arzneimitteln aus Radix Kavakava sehr überraschend. Begründet wurde diese Entscheidung mit der Tatsache, dass auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen auftreten, die nach den Erkenntnissen des medizinischen Wissensstandes nicht vertretbar sind und denen keine adäquate Wirksamkeit bei den beanspruchten Anwendungsgebieten gegenübersteht. 24 Verdachtsfälle werden zitiert, darunter Meldungen über Leberversagen, Hepatitis und Leberzirrhose, ein Fall verlief tödlich. Von Vertretern der Phytotherapie erntete das deutsche BfArM massive Kritik: So wurden etwa die Vertreter der Kommission E nicht, wie sonst üblich, in die Entscheidungsfindung einbezogen, außerdem erschien die Liste der genannten Verdachtsfälle zweifelhaft. Bei kritischer Durchsicht stellte sich z.B. heraus, dass manche Fälle doppelt zitiert wurden, dass zum Teil gar kein Zusammenhang mit Kavakava gegeben war, dass in vielen Fällen ein Kausalzusammenhang mit einer anderen Begleitmedikation wesentlich wahrscheinlicher ist, usw. Die Ursache für den Todesfall war eine durch langjährigen Alkoholmissbrauch verursachte Leberzirrhose, die bereits lange vor der Einnahme eines Kavakava-Präparates voll ausgeprägt war. Schlussendlich verbleibt, aus Sicht der Phytotherapeuten, ein einziger Fall, in dem ein kausaler Zusammenhang zwischen einem monographiekonform dosierten Kavakava-Präparat und einer Beeinträchtigung der Leberfunktion als sehr wahrscheinlich eingestuft wird. Nach wie vor ist nicht geklärt, welche Inhaltsstoffe für diese unerwünschten Wirkungen verantwortlich sind und ob die Art des Extraktionsmittels (Ethanol oder Aceton) von Bedeutung dafür ist.
Beim Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte weiters berücksichtigt werden, dass auch synthetische Anxiolytika Nebenwirkungen auf die Leber aufweisen können, und zwar wesentlich häufiger als Kavakava: Für ethanolische Kavakava-Extrakte liegt in den letzten 10 Jahren die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf die Leber bei 0,008 Fällen pro 1 Million Tagesdosen, während dieser Wert für Bromazepam 0,90, für Oxazepam 1,23 und für Diazepam 2,12 beträgt.
Sowohl die Daten aus experimentell-toxikologischen Studien als auch aus klinischen und offenen Studien mit über 15.000 Patienten liefern keine Hinweise auf lebertoxische Wirkungen.

Weitere Neben- und Wechselwirkungen von Kavakavawurzel
Kavakava und Alkohol: In klinischen Versuchen konnte bei Dosen bis zu 300 mg Extrakt pro Tag keine über die Wirkung des Alkohols hinausgehende Beeinflussung der Konzentrationsfähigkeit, der Vigilanz und der motorischen Koordination festgestellt werden. Bei Alkoholkranken ist bei akuter Alkoholaufnahme die Elimination von Kavalaktonen, wie von allen lipophilen Arzneistoffen, verlangsamt, im Alkoholintervall ist infolge der Induktion mikrosomaler Enzyme die Elimination beschleunigt.
Kavakava und zentralwirksame Pharmaka: Da kaum experimentelle Befunde vorliegen, sollte aus Gründen der Vorsicht auf eine Kombination verzichtet werden.
Okulomotorische Nebenwirkungen: Die Befunde stammen aus ethnomedizinischen Beobachtungen, im Rahmen von klinischen Studien wurden derartige Nebenwirkungen nie publiziert.
Extrapyramidale Effekte: Zwischen den vier beschriebenen Fällen und der Einnahme von Kavakava-Präparaten dürfte kein kausaler Zusammenhang bestehen.
Kava-Dermopathie: wurde in therapeutischer Dosierung noch nie beobachtet, nur nach lang dauerndem Genuss sehr hoher Dosen tritt eine reversible Abschuppung der Haut auf, die in keinem Zusammenhang mit der Leberfunktion steht.

Kavakava – Bewertung aus aktueller Sicht
Da die Wirksamkeit in klinischen Studien belegt wurde und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen geringer ist als von synthetischen Anxiolytika, erscheint die Anwendung von standardisierten Kavakava-Extrakten bei entsprechender Indikationsstellung nach wie vor gerechtfertigt. Allerdings sollten die Patienten vom Apotheker darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei den ersten Anzeichen einer möglichen Beeinträchtigung der Leberfunktion (z.B. Müdigkeit, Schwäche, Appetitverlust, dunkler Urin, entfärbter Stuhl) das Präparat sofort abgesetzt und ärztlicher Rat eingeholt werden muss. Bei bestehenden Leberbeschwerden sollte wohl durch den Arzt die Notwendigkeit einer anxiolytischen Therapie festgestellt werden und eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Ginkgo

Obwohl mit Ginkgo-Spezialextrakten laufend klinische Studien durchgeführt und publiziert werden (die letzte erst 2002: Le Bars et al: Einfluss des Schweregrads kognitiver Beeinträchtigungen auf den Effekt von Ginkgo biloba-Extrakt bei Morbus Alzheimer, Neuropsychobiol. 45: 16–26), und obwohl viele dieser Studien Ginkgo positive Effekte bei verschiedensten Indikationen bescheinigen, wird von vielen Medizinern die Wirksamkeit bezweifelt. Kritiker heben besonders Studien mit negativen Ergebnissen etwa bei schweren Demenzerkrankungen, Tinnitus, zur Verbesserung des Gedächtnisses etc. hervor. Der in der Bevölkerung verbreitete Ruf von Ginkgo als Wundermittel gegen Vergesslichkeit ist durch Studienergebnisse tatsächlich nur schwer begründbar, obwohl manche Personen überdurchschnittlich gut ansprechen. Es ist aber sicher nicht gerechtfertigt, wegen angeblich unzureichender Studien zu einem Teil der Indikationen auch alle anderen Effekte von Ginkgo in Abrede zu stellen (etwa Verbesserung der Mikrozirkulation, Steigerung der Hypoxietoleranz besonders des Hirngewebes, usw.).
Nach der aktuellen Datenlage kann Ginkgo mit Erfolg besonders bei leichten Demenzerscheinungen eingesetzt werden, wobei die Effekte umso deutlicher sind, je leichter die kognitive Beeinträchtigung ist. Bei schwereren Formen scheint eher eine Stabilisierung oder eine Verlangsamung der Verschlechterung erzielbar. Die Datenlage zu den Indikationen Tinnitus und Schwindel ist widersprüchlich, an der Wirksamkeit bei peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten besteht kein Zweifel.

Präparate

Baldrian und Co.
Besonders bei den baldrianhaltigen Kombinationspräparaten sind, bei Einhaltung der in der Fachinformation vorgegebenen Dosierungsempfehlung, extrem große Unterschiede in der applizierten Extraktmenge zu bemerken, im Vergleich mit einer Standarddosierung reicht der Rahmen von 2% bis zu etwa 240%, wobei meist flüssige Darreichungsformen geringere Konzentrationen enthalten als feste. Als Tagesdosis sollten etwa 600 mg Baldrian-Extrakt, 300 mg Extrakt aus Hopfenzapfen, 1,8 g Melissen-Extrakt und 1,2 g Passionsblumenkraut-Extrakt verabreicht werden (bezogen auf ein Drogen-Extrakt-Verhältnis von 5:1).

Hypericum
Die von den Herstellern empfohlenen Dosierungen reichen von 200 bis 900 mg Extrakt pro Tag, die meisten klinischen Studien wurden mit einer Tagesdosis von 900 mg durchgeführt. Die Rezeptpflicht orientiert sich in erster Linie an der Indikation (Depression – Rezeptpflicht; gedrückte Stimmung – rezeptfrei), weniger an der Dosierung! In Österreich sind derzeit wesentlich mehr Präparate als Arzneispezialität registriert, als tatsächlich im Handel erhältlich sind. Es ist daher zu erwarten, dass in nächster Zeit neue Hypericum-Präparate auf den Markt kommen. Das bedeutet aber nicht, dass damit auch neu entwickelte Extrakte den Markt bereichern: Bestimmte Extrakte werden mehrfach, unter verschiedenen Namen, vertrieben. Die Auswahl des optimalen Präparates sollte sich in erster Linie an der klinischen Dokumentation orientieren.

Kavakavawurzel
Die beiden in Österreich registrierten Präparate sind nach wie vor zugelassen. Die nächsten Schritte der Behörde sind derzeit noch nicht abzusehen.

Ginkgo
Viele Patienten sind der Meinung, dass die bewährten Ginkgo-Präparate nicht mehr erhältlich sind. Ein aufklärendes Gespräch kann hier viel Verunsicherung beseitigen.

Anschrift des Verfassers: Univ.-Prof. Dr. Reinhard Länger, Institut für Pharmakognosie, Universität Wien

Resümée

Obwohl gerade die Psychophytos in letzter Zeit heftig unter Beschuss geraten sind, stellen sie auch bei kritischer Bewertung aus wissenschaftlicher Sicht eine sinnvolle Ergänzung des Arzneimittelangebots dar. Es scheint so, dass die Diskussionen um die unerwünschten Wirkungen deshalb solche Wellen schlagen, weil viele Pharmakologen den Arzneipflanzen überhaupt jeden Effekt abgesprochen haben.
Bei diesen Diskussionen sollte aber die gut dokumentierte Wirksamkeit nicht übersehen werden. Besonders bei leichteren Beschwerden spricht das Nutzen/Risiko-Verhältnis eindeutig für die pflanzlichen Arzneimittel.

* Vortrag, gehalten bei der 35. Wissenschaftlichen Fortbildungswoche der Österreichischen Apothekerkammer, Saalfelden 2002

Aktuelles zu Pflanzen mit Wirkung auf das Nervensystem*

Baldrian, Hopfen, Kavakava & Co.

ÖAZ Aktuell (Ausgabe 13/2002)

Hauptartikel 13/2002