Dermatophytenhyphen unter Azoltherapie: I. Aufrauung der Hyphenwände

Univ.-Prof. Dr. Gabriele Ginter-Hanselmayer

Stellenwert moderner Antimykotika

»Mors fungi«

Mykosen. Von den 250 000 bekannten Pilz-Arten sind ca. 100 humanpathogen. Entsprechen die Therapiemöglichkeiten nun dieser beeindruckenden Bandbreite des »Kingdom of fungi«? Ein Update moderner Antimykotika.

Dermatophytenhyphen unter Azoltherapie: II. Auftreibung der Hyphenenden und konsekutives Austreten von Zytoplasmainhalt mit anschließendem »Pilztod«(Detailausschnitt der Titelseite)

Pilze sind Eukaryonten, also Organismen, die ihre Erbsubstanz (DNS) in Chromosomen verpackt im Zellkern eingeschlossen haben. Ihre Fortpflanzung erfolgt sexuell und asexuell, und sie leben als Saprophyten vom Abbau organischer Substanzen. Sie verwerten damit tote Materie, was sie als Parasit zu einem möglichen Krankheitserreger macht.
Zum Unterschied zur Pflanze fehlt den Pilzen das Chlorophyll, sie sind heterotroph, ihre Zellwände enthalten Chitin, und sie produzieren Glykogen.



Mykosen

Unter Mykosen versteht man eine Schädigung des Organismus durch in das Gewebe einwachsende Pilze, oft unter Voraussetzung prädisponierender Faktoren.

Einteilung von Pilzinfektionen
• superfizielle Mykosen
• Dermatophytosen – Tinea (durch Dermatophyten)
– Epidermomykosen (Hautbefall)
– Trichomykosen (Haarfollikelbefall)
– Onychomykosen (Nagelbefall)
• superfizielle Candidosen (durch Hefepilze)
• andere
• subkutane Mykosen
• systemische Mykosen

Einteilung der Pilzerreger
• Dermatophyten (befallen nur Haut, Haarfollikel und Nägel)
3 Gattungen: Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum
• Hefepilze (Sprosspilze) (befallen Haut, deren Anhangsgebilde sowie auch innere Organe)
Gattungen: u.a. Candida, Cryptococcus etc.
• Schimmelpilze (selten Befall der Haut oder der Nägel; Befall innerer Organe)
Gattungen: Aspergillus, Mucor, Hendersonula etc.



Antimykotika

Die in der Humanmedizin angewandten Antimykotika kommen aus acht verschiedenen Substanzklassen: Allylamine, Benzofurane, Imidazole, Morpholine, Polyene, Pyridone, Pyrimidine, Triazole (Tab. 1).

Antimyzetikum	Mykose/Erreger	Applikation
Amphotericin B	systemisch: i.e.L. Candida	topisch, i.v.
Nystatin	Candida	topisch
Natamycin	Candida, Dermatophyten	topisch
Miconazol	superfiziell, systemisch (nicht Aspergillus spp.)	topisch, i.v.
Clotrimazol	superfiziell	topisch
Econazol	superfiziell	topisch
Tioconazol	superfiziell	topisch
Ketoconazol	superfiziell, einige systemisch (nicht Aspergillus)	topisch, oral
Itraconazol	superfiziell, systemisch	oral, systemisch
Fluconazol	superfiziell, systemisch (nicht Aspergillus)	oral, i.v.
Terbinafin	Dermatophyten einige subkutane Mykosen: Sporotrichose, Chromoblastomykose	topisch, oral
Griseofulvin	Dermatophyten	oral
Flucytosin	Candida, Cryptococcus	oral, i.v.
Amorolfin	superfiziell	topisch
Tolnaftat	Dermatophyten	topisch
Ciclopiroxolamin	superfiziell	topisch
Tab. 1: Antimyzetika: Spektrum und Applikationsform (Stand 2001)

Betreffend den Wirkmodus kann zwischen fungistatischen sowie fungiziden Präparaten unterschieden werden (fungizid sind nur Amphotericin B, Terbinafin sowie Ciclopiroxolamin, alle übrigen sind fungistatisch).
Hauptangriffspunkte der Antimykotika sind
– zytoplasmatische Membran
– Nukleinsäuresynthese
– Kernteilung
– Eingriffe in den Chitinaufbau
– Eingriffe in die Enzymregulation
– Eingriffe in die Atmungskette

Antimykotika und Wirkungsmechanismus
Die meisten Präparate wirken auf Syntheseschritte von Ergosterol, dem Schlüsselbaustein der Pilzzellmembran, wobei die Einflussnahme auf unterschiedlichem Syntheseniveau erfolgen kann:
Imidazol- und Triazolpräparate hemmen die Cytochrom P-450-abhängige Lanosterol-C-14-Demethylase, ein Enzym, welches Lanosterol zu Ergosterol metabolisiert (• Störung des Aufbaus der zytoplasmatischen Membran).
Die Allylamine hemmen ebenfalls den Aufbau der zytoplasmatischen Membran durch Blockierung der Squalenepoxidase, welche Squalen in Squalenepoxid überführt. Durch die daraus resultierende Squalenakkumulation in der Pilzzelle kommt es zu einer Intoxikation, aus der sich ein fungizider Wirkungsmodus ergibt.
Amorolfin bewirkt eine Störung der Ergosterolsynthese auf zwei verschiedenen Ebenen, da es mit mindestens zwei Enzymen der Ergosterolsynthese (Squalen- und Fecosterol-Umwandlung) interferiert.
Die fungizide Wirkung der Polyene resultiert aus einer irreversiblen Komplexbildung mit dem bereits synthetisierten Ergosterol, was zu Membranpermeabilitätsstörungen und im weiteren zum Zelltod führt.
Griseofulvin entwickelt durch Komplexbildung mit Purinen eine antimetabolitische Wirkung im Nukleinsäurestoffwechsel, aus der Störungen in der m-RNS- sowie der DNS-Synthese und weiters eine Beeinträchtigung der Kernteilung resultieren. Auch kommt es zu Defekten beim Zellwandaufbau durch Interferenz mit der Chitinbiosynthese.
Der fungizide Wirkungsmechanismus von Ciclopiroxolamin entsteht multifaktoriell durch irreversible Bindung dieses Antimykotikums an der Zellwand, der zytoplasmatischen Membran als auch den Mitochondrien (• Blockierung der Atmungskette • Zellintoxikation durch Akkumulation von Wasserstoffperoxid).
Die halogenierte Pyrimidinbase Flucytosin ist ein Antimetabolit des Cytosin. Nach Aufnahme in die Pilzzelle wird diese Base in 5-Fluorouracil umgewandelt, das dann als »falsche Base« in die Zell-RNS eingebaut wird und zur fungistatisch wirkenden Fehlprogrammierung der pilzeigenen DNS- und Proteinsynthese führt.



Systemische Antimykotika

Substanz	Applikationsform	Handelsname
Amphotericin B (konvent.)	i.v. oral	AMPHO B »BMS«® AMPHO-MORONAL®
Amphotericin B (liposomal)	i.v.	AMPHOCIL® AM BISOME® ABELCET®
5-Flucytosin	i.v., oral	ANCOTIL®
Miconazol	i.v.	DAKTAR®
Griseofulvin	oral	GRISEOMED® GRISEOVIN®
Itraconazol	oral, i.v.	SPORANOX®
Fluconazol	i.v. oral	DIFLUCAN® DIFLUCAN®, FUNGATA®
Terbinafin	oral	LAMISIL®
Tab. 2 : systemische Antimyzetika (Stand 2001)

• Griseofulvin
Stoffgruppe: Benzofuran
Applikationsform: oral
Entdeckt wurde Griseofulvin als Produkt des Pilzes Penicillium griseofulvum, seine erstmalige Entwicklung erfolgte um 1950 an der Universität von Miami/USA. In Österreich wurde Griseofulvin als erstes systemisch wirksames Antimykotikum von Gustav Riehl der Wiener Medizinischen Gesellschaft im Jahre 1958 vorgestellt. Griseofulvin wirkt nur auf Dermatophyten, nicht auf Hefepilze oder Schimmelpilze!
Griseofulvin diffundiert aus der Extrazellulärflüssigkeit (ECF) sowie via Schweiß in das Stratum corneum (Hornschicht der Haut). Die Absorption der Substanz wurde durch Mikronisierung der Partikel verbessert, die Resorption von Griseofulvin wird durch Einnahme der Tabletten mit einer fetthaltigen Mahlzeit begünstigt.
Im Vergleich zu den pharmakokinetisch günstigeren Alternativen Fluconazol, Itraconazol und Terbinafin verbleibt Griseofulvin nach Therapieende nicht wie diese in Depotform mit prolongierter Wirkung im pilzinfizierten Gewebe, dadurch sind für Griseofulvin lange Behandlungszeiten notwendig, welche die Compliance der Patienten in Frage stellen!
Trotz dieser pharmakokinetisch ungünstigen Eigenschaften stellt Griseofulvin in den USA noch immer das »first line-drug« im Sinne eines Goldstandards dar und ist dort wie auch in Europa für die Anwendung im Kindesalter zugelassen. Angesichts der modernen und sich zwischenzeitlich auch als sehr sicher und effektiv erwiesenen neuen Antimykotikagruppen (Triazole, Terbinafin) ist diese Wertung in Frage zu stellen bzw. überholt.

Indikationen:
Dermatomykosen (einschließlich Onychomykosen) durch Dermatophyten, lange Zeit »Mittel der Wahl« bei anthropophilen und zoophilen Dermatomykosen im Kindesalter

»Curling-Effekt»: Wirkprinzip von Griseofulvin (mechanisches Eindrehen und daraus resultierende Bewegungseinschränkung von Dermatophytenhyphen) Quelle: Hans Rieth

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch
Wirkungsmechanismus: Störung der Purinkörpersynthese mit daraus resultierendem Wachstumsdefekt (»Curling-Effekt«) der Pilze (Hemmung der zellulären Mikrotubuli sowie der Zellwandsynthese)
HWT/Plasma: 12,5 Std.
Bioverfügbarkeit: 70%
Ausscheidung: biliär und renal
Besonderheiten: orale Formulierung; Zulassung bei Kindern, hochlipophil

Kontraindikationen:
Nicht zur Therapie von Schimmelpilz- und Hefepilzinfektionen
Männer mit Kinderwunsch: während sowie bis zu 6 Monaten nach der Therapie
Gravidität, Neugeborene
Leberfunktionsstörungen aller Art
Patienten mit pos. ANA (antinukleäre Antikörper-Marker für verschiedene Autoimmunkrankheiten)
Alkoholismus

Unerwünschte Wirkungen:
ZNS: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Minderung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens (Beeinträchtigung im Straßenverkehr!)
Magen-Darmtrakt: Durchfall, Magenschmerzen
Blutbild: selten Leukopenie
Haut: erhöhtes Risiko für das Auslösen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE),
Lichtempfindlichkeit (Lichtdermatosen)
Fixe Arzneireaktion, exfoliative Dermatitis, bullöses Erythema multiforme, toxische Epidermalnekrose (TEN), akute intermittierende Porphyrie

Interaktionen:
Alkohol: Wirkungssteigerung durch Griseofulvin (Disulfiram-ähnlich)
Barbiturate: Verminderung der Wirksamkeit von Griseofulvin (Dosiskorrektur!)
Cumarin (Warfarin): Verminderung der Wirkung durch Griseofulvin (Dosiskorrektur!)
Orale Kontrazeptiva: Verminderung der Wirksamkeit durch Griseofulvin!
Zyklosporin: Spiegelsenkung durch Griseofulvin (Dosiskorrektur)

Marktvergleich der Entwicklung von systemischen und topischen Antimykotika in Österreich Quelle: JANSSEN CILAG

• Ketoconazol
Ketokonazol ist in Österreich mittlerweile in der Humanmedizin nicht mehr im Einsatz. Als eines der ersten systemisch wirksamen Azole war es wegweisend für eine ganze Reihe von erfolgreichen Folgeprodukten. Das Spektrum seiner Anwendung reichte von Haut- über Schleimhaut- und Endomykosen bis hin zu außereuropäischen Mykosen, partielle Schwerpunkte waren die chronisch rezidivierende vaginale Candidose und die chronisch mukokutane Candidose. In allen Indikationen ist Ketokonazol durch die modernen Triazol-Präparate Fluconazol und Itraconazol aufgrund besserer Wirksamkeit sowie geringerer Nebenwirkungen abgelöst worden.

Einteilung der Antimykotika und Wirkungsmechanismen: Zielorte der Antimykotika – Gruppen in der Pilzzelle Quelle: Hans-Jürgen Tietz und Wolfram Sterry: Antimykotika von A–Z/Klinik und Pharmakologie auf einen Blick. Blackwell Wissenschaftsverlag Berlin. Wien 1999

• Itraconazol
Stoffgruppe: Triazol (synthetisch)
Applikationsform: oral (Kapsel, Suspension), i.v.
Das synthetische Triazol Itraconazol ist in Österreich seit dem Jahre 1992 registriert. Die Substanz zeichnet sich durch ein sehr breites Wirkungsspektrum aus, wobei die Resorption aus dem Magen-Darmtrakt stark pH-abhängig ist, d.h., die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder Gabe mit Digestiva (z.B. Coca Cola) verbessert.
Itraconazol besitzt eine selektive Affinität zu den fungalen Cytochrom P-450 Enzymen (interferiert mit der CYP 450-abhängigen 14Alpha-Demethylierung in der Ergosterolbildung), durch diese Selektivität wird bei therapeutischer Dosierung der Substanz weder der adrenale noch der testikuläre Steroidmetabolismus des Menschen beeinflusst.
Als Besonderheit kann die gute Penetration in Haut- und Hautanhangsorgane (Keratinophilie) sowie die hohe Gewebegängigkeit (Gewebespiegel liegen über den Serumspiegeln) in verschiedene Organe wie z.B. die Lunge, Leber, Knochen) therapeutisch vorteilhaft genützt werden. Durch Persistenz hoher Itraconazol-Spiegel am Wirkort in Depotform auch nach Absetzen der Medikation hat sich die Applikation von Itraconazol in »Puls-Form« (Intervallgabe in höherer Dosierung) entwickelt, aus der bei gleicher Effizienz nebenbei eine Dosis- und auch Kostenreduktion resultiert. Diese Applikationsweise hat sich vor allem in der Dermatomykologie bei der Onychomykose als auch bei chronisch rezidivierend auftretenden Candidosen als vorteilhaft etabliert. Im Vergleich zur oben beschriebenen hohen Gewebegängigkeit ist Itraconazol aber schlecht liquorgängig.
Vorteilhaft ist der Einsatz von Itraconazol bei Dialysepatienten, da es nicht dialysierbar ist; auch bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion kann die Substanz ohne Dosisreduktion verabreicht werden.
In den letzten Jahren sind bei Itraconazol Erregerlücken bei einzelnen Hefepilzen (Candida glabrata, Candida guilliermondii; des weiteren mögliche Kreuzresistenz von Fluconazol- und Ketoconazol-resistenten Candida albicans-Stämmen) sowie bei den Schimmelpilzen Mucor und Fusarium bekannt geworden.
Wegen der unklaren Resorptionsintensität im Magen-Darmtrakt wären Spiegelbestimmungen der Substanz empfehlens- bzw. wünschenswert.

Tinea corporis et faciei (scharf begrenzte erythematosquamöse Läsionen, teils konfluierend); Erreger: Trichophyton mentagrophytes

Indikationen:
Dermatomykosen durch Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze
Mukokutane Candidose
Systemische Candidosen
nicht invasive Aspergillosen
Außereuropäische Mykosen: Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose
Inokulationsmykosen: Maduramyzetom, Sporotrichose, Chromomykose
Spezialindikationen:
»Puls-Therapie« (= Intervall-Therapie) bei Onychomykosen
Mykosen bei Immundefekten (AIDS): Orale und ösophageale Candidose
chronisch rezidivierende vaginale Candidose: Rezidivprophylaxe

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch – fungizid
Wirkungsmechanismus:
Blockierung der essenziellen Ergosterolsynthese (selektive Affinität zu fungalen Cytochrom P-450 Enzymen: Eingriff in die 14Alpha-Demethylierung in der Ergosterolbildung)
HWT/Plasma: 20–30 Std. (bei prolongierter Gabe bis 40 Std.)
Hohe Bindung an Plasmaproteine (>99%)
Bioverfügbarkeit <=55% (Absorption aus dem GI-Trakt bei Aufnahme mit Nahrung verbessert)
Abbau: Leber
Ausscheidung: renal 35%, fäkal (Leber/Galle) 54% (bis 18% als unveränderte Substanz)

Onychia et Paronychia candidamycetica der Fingernägel (Infektion des Nagelwalls und der Nagelplatte durch Hefepilze)

Kontraindikationen:
Metastasierende invasive Aspergillose
Kryptokokkenmeningitis
Gravidität
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (CAVE: Anwendung nach Aufklärung der Eltern und schriftlichem Einverständnis möglich)
Schwere Leberfunktionsstörungen

Unerwünschte Wirkungen:
ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel
Magen-Darmtrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie
Leberstörungen: reversible Leberfunktionswert-Erhöhung (<5%), selten Hypokaliämie, Ödeme (Fuß), »Hepatitis«, periphere Neuropathie, ev. Haarausfall bei Langzeit-Therapie
Haut: Überempfindlichkeitsreaktionen: Juckreiz, Rötung, Nesselsucht, Angioödem
In Einzelfällen Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (EM), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)

Itrakonazol-Nagelkonzentration (ng/g) nach 12-wöchiger Behandlung (schraffiert) mit 100mg/d versus 200mg/d – persistierende Wirkspiegel in Finger- und Zehennägeln nach Therapieende Quelle: Piet De Doncker/JANSSEN CILAG, Beerse/NL

Interaktionen:
Verminderung der Itraconazol-Resorption • Itraconazol-Konzentration vermindert
• Itraconazol-Einnahme mindestens zwei Stunden vor Einnahme von H2-Blockern!
Antacida (Sucralfat)
H2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin)

Beschleunigung der Elimination von Itraconazol • Itraconazol-Konzentration vermindert
• Itraconazol-Spiegelkontrollen empfehlenswert!
Potente CYP 3A4 enzyminduzierende Substanzen:
– Rifampicin
– Phenytoin
– Carbamazepin
– Phenobarbital
– Isoniacid

Pilzinfektion des Nagels: Distal-laterale subunguale Onychomykose

Arzneimittel mit Cytochrom-abhängigem Metabolismus • Verstärkung bzw. Verlängerung von deren Wirkung durch gleichzeitige Itraconazol-Gabe
• Itraconazol kann den Abbau von Medikamenten, die durch die CYP 3A4-Gruppe metabolisiert werden, hemmen, daraus kann eine Verstärkung u./o. eine Verlängerung sowohl ihrer Wirkung als auch ihrer Nebenwirkung resultieren.
Arzneimittel, die während einer Itraconazol-Therapie nicht gleichzeitig gegeben werden dürfen:
H1-Blocker (Terfenadin, Astemizol) schwere cardiale Rhythmusstörungen!
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin): Rhabdomyolyse!
Benzodiazepine (Midazolam oral, Alprazolam, Triazolam): Sedierung!
Pimozid
Cisaprid

Pilzinfektion des Nagels : Weiße superfizielle Onychomykose

Arzneimittel, deren Plasmaspiegel, Wirkungen oder Nebenwirkungen überwacht werden müssen
• Spiegelkontrollen bzw. Dosisadaptation necesse!
Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus)
Ca-Antagonisten (Nifedipin, Felodipine) Periphere Ödeme!
orale Antikoagulantien (Warfarin) Blutungsneigung!
Antineoplastika (Vinca-Alkaloide, Busulphan, Docetraxel, Trimetrexat)
HIV-Proteaseinhibitoren (Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)
Antiarrhythmika (Chinidin)
Digoxin: Überdigitalisierung

• Fluconazol
Stoffgruppe: Triazol
Applikationsform: oral, i.v.
Die Substanz Fluconazol verfügt ähnlich wie Itraconazol ebenfalls über ein sehr breites Wirkungsspektrum, unterscheidet sich aber von dieser Substanz durch sehr gute Liquorgängigkeit (75% der Serumkonzentration) und ist dialysierbar. Da diese Substanz vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird, muss bei Niereninsuffizienz entsprechend der Kreatinin-Clearance eine Dosisreduktion (Intervalltherapie) vorgenommen werden.
Die Substanz zeichnet sich durch außerordentliche Verträglichkeit aus, was sich wahrscheinlich in ihrem hohen Preis niederschlägt! Aufgrund der guten Verträglichkeit kann Fluconazol als Langzeit-Therapeutikum v.a. bei AIDS-Patienten und auch bei Kindern eingesetzt werden. Als kostengünstige Variante wird die Intervall-Dosierung (Fluconazol-Verabreichung nur an 1 Tag der Woche) bei der Behandlung der Onychomykose propagiert und erscheint bei Formen der inzipienten Onychomykose sinnvoll. Im Laufe der letzten Jahre sind Fluconazol-resistente Pilzstämme (Candida glabrata, Candida krusei) wohl als Folge der weltweit häufigen Fluconazolanwendungen bekannt geworden; dies berechtigt die Durchführung von Resistenztestungen (NCCLS-Methode).

Pilzinfektion des Nagels : Proximale subunguale Onychomykose (HIV-Verdacht!)

Indikationen:
Haut-, Schleimhaut- und Endomykosen
systemische Candidosen: Prophylaxe und Therapie
vaginale Candidose: »single-shot-Therapie«
chronisch rezidivierende Candidose: Rezidivprophylaxe
anthropophile und zoophile Dermatomykosen bei Kindern
Onychomykose
außereuropäische Mykosen:
Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose
Mykosen bei Immundefekten (AIDS):
Therapie und Langzeitprophylaxe

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch – fungizid
Wirkungsmechanismus: Blockierung der essenziellen Ergosterol-Synthese
HWT: 30 Std. (Kinder 12–20 Std.)
Bioverfügbarkeit: >90%
Ausscheidung: vorwiegend renal

Kontraindikationen:
Nicht zur Prophylaxe und Therapie von Schimmelpilz-Infektionen
Gravidität
schwere Leberfunktionsstörung

Unerwünschte Wirkungen:
Magen-Darmtrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen
Leberstörungen: kurzfristiger Anstieg der Leberenzyme
Blutbild: Leukopenie, Thrombopenie
Haut: ev. schwere Exfoliation

Interaktionen:
Arzneimittel mit Cytochrom-abhängigem Metabolismus (orale Antidiabetika): durch Fluconazol Verlängerung von deren HWT und Wirkungsverstärkung
Cyclosporin: Anstieg des Cyclosporin-Spiegels ab 200mg Fluconazol täglich
Cumarinderivate: Wirkungsverstärkung
Kontrazeptiva: möglicherweise Wirkungsverstärkung bei Dosen von >200mg Fluconazol täglich
Phenytoin: Serumspiegelerhöhung nach mehrfacher Fluconazol-Applikation
Rifampicin: Verkürzung der HWT und Senkung der Plasmakonzentration von Fluconazol
Theophyllin: Senkung der Plasma-Clearance bei Gabe von Fluconazol über 14 Tage
Ciasprid, Zidovudin

Intervall-Therapie bei eingeschränkter Niereninsuffizienz:
Kreatinin-Clearance
>50: Normaldosierung
11–50: Halbierung der Tagesdosis
Dialysepatienten: 1 Dosis nach jeder Dialyse (Tagesdosis 100–800 mg)

• Terbinafin
Stoffgruppe: Allylamin (synthetisch)
Applikationsform: oral
Terbinafin ist ein Antimykotikum von primär fungizider hoher Wirksamkeit ohne Erregerlücken bei Dermatophyten. Hefepilze sind auf Terbinafin nicht oder gering empfindlich, daher ist das Mittel nicht zur Therapie der vaginalen Candidose oder der Pityriasis versicolor geeignet. In den verhornenden Hautschichten ist Terbinafin durch Sekretion via Sebum bereits einige Stunden nach oraler Applikation nachweisbar, in das Nagelorgan gelangt es via Diffusion von der Nagelmatrix und dem Nagelbett. Im Vergleich zu Itraconazol wird die Bioverfügbarkeit durch Nahrungsaufnahme kaum beeinflusst, auch mit Arzneimittel-Interaktionen ist wegen fehlender Cytochrom-P-450-Metabolisierung kaum zu rechnen. Hingegen muss bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei schwerer Leberfunktionsstörung eine Dosisreduktion von Terbinafin erfolgen. Als auffallende unerwünschte Wirkung können Störungen des Geschmacksinns auftreten, diese sind pathogenetisch bislang noch nicht geklärt und nach Absetzen der Medikation reversibel.

Indikationen:
Onychomykosen
Dermatomykosen durch Dermatophyten und Mischinfektionen mit Candida spp*. (myzeliale Form) und Scopulariopsis brevicaulis (* fungistatisch: C. albicans, fungizid: C. parapsilosis)

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungizid
Wirkungsmechanismus:
Hemmung der Squalenepoxidase • Akkumulation von fungizid wirkendem Squalen • Membran-Disruption und Zelltod
HWT: 17 Std. (prolongiert bei Leber- und Nierenfunktionsstörung)
Bioverfügbarkeit: >80%
Metabolisierung: Leber
Ausscheidung: renal (71%) und fäkal (22%)

Kontraindikationen:
Vaginale Candidose
Pityriasis versicolor
Gravidität

Unerwünschte Wirkungen:
ZNS: Kopfschmerzen
Magen-Darmtrakt: Völlegefühl, Übelkeit, Appetitlosigkeit, leichte Bauchschmerzen, Durchfall, transitorischer Leberfunktionswert-Anstieg
Beeinträchtigung oder Verlust des Geschmacksinns (metallisch-bitterer Geschmack) (nach Absetzen von Terbinafin nach einigen Wochen reversibel)
Blutbild: Neutropenie, Thrombozytopenie
Haut: Exanthematische Arzneireaktionen, toxische Epidermalnekrolyse (TEN), AGEP, etc.

Interaktionen:
Rifampicin: Abfall des Terbinafinspiegels
Cimetidin und andere Cytochrom-P-450 Inhibitoren: Anstieg des Terbinafinspiegels

Kulturwachstum von Aspergillus niger (Schimmelpilz)

• Amphotericin B
Stoffgruppe: Polyen
Applikationsform: i.v., oral, topisch
Das Polyenantimykotikum Amphotericin B ist das Antimykotikum mit der größten Wirksamkeit, aber auch der höchsten Toxizität. Diese Substanz ist wasserunlöslich, dafür aber sehr lipophil, zudem zeichnet sie sich durch schlechte Gewebepenetration und Liquorgängigkeit aus. Amphotericin B kann bei Systemmykosen durch Hefepilze (Candida, Kryptokokkus, Trichosporon), Schimmelpilze (Aspergillus, Mucor, Fusarium) sowie dimorphe Pilze (Histoplasma, Blastomyces, Kokzidioides, Sporotrix) therapeutisch eingesetzt werden. Erregerlücken zeigt die Substanz bei der Hefe Candida lusitaniae sowie den Schimmelpilzen Pseudoallescheria, Paecilomyces und Acremonium. Dermatophyten sind zwar empfindlich, aus pharmakokinetischer Sicht jedoch kein Anwendungsgebiet für Amphotericin B!
In Liposomen formuliert ist Amphotericin B praktisch atoxisch, d.h. nebenwirkungsarm bis -frei, dafür aber sehr teuer. Nach Infundierung der liposomalen Substanz bleibt das Amphotericin B in den Liposomen gebunden und wird erst am Wirkungsort durch Fusion der Liposomen mit der Zellwand des Pilzes freigegeben. Die Liposomenformulierung erlaubt eine bis zu fünffach mögliche Dosissteigerung von Amphotericin B.
Seit vielen Jahren wird konventionelles Amphotericin B vorteilhaft mit Flucytosin kombiniert: aus der Kombination mit Flucytosin resultiert eine synergistische Wirkung, wobei die Tagesdosis von Amphotericin B um bis zur Hälfte reduziert werden kann.
Maßnahmen zur Reduktion unerwünschter Wirkungen (v.a. Unverträglichkeitsreaktionen, Thrombophlebitis, Nephrotoxizität) sind beim Einsatz von konventionellem Amphotericin B unerlässlich (siehe unten):

Fruchtkörper von Aspergillus niger: Aspergillus niger-Köpfchen und Aspergilluskonidien

Indikationen:
schwere systemische einheimische Mykosen: Candidose, Aspergillose, Kryptokokkose
generalisierte außereuropäische Mykosen: Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungizid
Wirkungsmechanis-
mus: Bindung an Ergosterol der Zellmembran
HWT: biphasisch: initial 20–24 Std., terminal bis 15 Tg.
Bioverfügbarkeit: 90–95%
Ausscheidung: biliär/renal (tgl. ca. 5%)

Kontraindikationen:
Überempfindlichkeit mit Ausnahme vitaler Indikation
schwere Leber- und Nierenfunktionsstörung (gilt für konventionelles Amphotericin B)

Unerwünschte Wirkungen:
akut: Allergische Sofortreaktionen mit Glottisödem, Gefäßdilatation bis zum Schock, Fieber, Schüttelfrost, Thrombophlebitis, Übelkeit, Erbrechen
chronisch: Gesamtdosis-abhängige Nierenschädigung durch Vasokonstriktion mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate

Invasive Lungenaspergillose: Histologisches Schnittbild mit sich dichotom verzweigenden, septierten Hyphen (GROCOTT – GOMORI-Färbung)

Maßnahmen zur Reduktion unerwünschter Wirkungen bei konventionellem Amphotericin B:
• vor Therapiebeginn Gabe einer Testdosis von 10mg über 5 Minuten bzw. 0,1mg/kg
• zur Abschwächung von Unverträglichkeits-
reaktionen: Gabe von Promethacin und/oder Pethidin
• zur Senkung der Thrombophlebitishäufigkeit Zugabe von 1000 E Heparin zur Infusion
• zur Reduktion der Nephrotoxizität:
– Kurzzeitinfusion über 30–60 min.
– Kochsalzbehandlung (bei Monotherapie) (Kombination mit Flucytosin) Anwendung von liposomalem Amphotericin B

Interaktionen:
Flucytosin: Synergismus!
Herzglycoside, Glukokortikoide, ACTH, Muskelrelaxantien: die Wirkung dieser Präparate kann durch eine ev. Hypokaliämie verstärkt werden
Alkylantien, Colistin, Cyclosporin, Cisplatin, Diuretika, Vancomycin: Potenzierung der Nephrotoxizität von Amphotericin B
Elektrolythaltige Lösungsmittel (NaCl-Lösung), Benzylalkohol: Ausfällung von Amphotericin B

Hefepilzinfektion der Mundschleimhaut (»Soor«): Orale Candidose – leukoplakische Form: weißliche Beläge

• Flucytosin
Stoffgruppe: Pyrimidin
Applikationsform: i.v., (oral)
Die Pyrimidinbase Flucytosin ist nur mehr für die intravenöse Verabreichung am Markt erhältlich. Flucytosin ist der ideale Kombinationspartner für Amphotericin B – die gleichzeitige Anwendung bewirkt Synergismus und zusätzlich eine Dosisminderung von Amphotericin B. Flucytosin muss getrennt infundiert werden und sollte nie mit anderen Medikamenten gemischt werden. Intrathekale (sehr gute Liquorgängigkeit: 75% der Serumkonzentration) und intraartikuläre Applikation ist möglich.
Nachteilig ist seine Neigung zu rascher Resistenzentwicklung, daher sollte eine Monotherapie vermieden werden. Resistenztestungen sind sinnvoll und empfehlenswert.

Indikationen:
Kombinationspartner von Amphotericin B in der Therapie von Endomykosen durch Candida, Cryptococcus, Aspergillus spp.

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch
Wirkungsmechanismus: Hemmung der RNS- und DNS-Synthese
HWT: 3–5 Std. (bei normaler Nierenfunktion)
Ausscheidung: renal

Kontraindikationen:
Nicht-invasive Mykosen
Monotherapie

Unerwünschte Wirkungen:
Magen-Darmtrakt: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Leberstörungen: reversibler Anstieg der Transaminasen
Blutbild: reversible Knochenmarksdepression mit daraus resultierender Penie

Interaktionen:
Natriumhydrogencarbonat: Verkürzung der HWT von Flucytosin
Nephrotoxische Substanzen: Verlängerung der HWT von Flucytosin
Zytostatika: Verstärkung der Leuko- und Thrombopenie



Topische Antimykotika

• Topische Imidazole (Tab. 3)

Substanz	Wirkspektrum*	Handelsname
Bifonazol	D H S	FUNGIDERM®
Clotrimazol	D H S	CANESTEN® CANDIBENE® MYKO CORDES®
Econazol	D H	PEVARYL®
Fenticonazol	D H S	LOMEXIN®
Isoconazol	D H S	TRAVOGEN®
Ketoconazol	D H	FUNGORAL®
Miconazol	D H	DAKTARIN®
Oxiconazol	D H S	LIDERMAN®
Tioconazol	D H S	TROSYD®
Abkürzungen: D = Dermatophyten; H = Hefepilze; S = Schimmelpilze.
Tab. 3: topische Antimyzetika: Imidazole (Stand 2001)

Die Palette der topisch wirksamen Imidazole ist traditionell vielfältig, neben Gemeinsamkeiten unterscheiden sich die einzelnen Imidazole partiell im Erregerspektrum sowie bei den Kontraindikationen und unerwünschten Wirkungen. Imidazole zählen zu den absoluten Breitband-Antimykotika, ihre Wirkung gegen Dermatophytensporen ist jedoch im Vergleich zu chemisch andersartigen topischen Antimykotika eingeschränkt, d.h. nur fungistatisch. Zudem sind Erregerlücken bei Non-albicans-Hefepilzen bekannt.
Topische Imidazole sollten wegen fehlendem Synergismus nicht in Kombination mit einem systemischen Azol-Antimykotikum verabreicht werden; aus einer gleichzeitigen Komedikation mit Griseofulvin oder Terbinafin kann ein synergistischer Wirkeffekt resultieren. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amphotericin B oder anderen Polyenen kann deren Wirksamkeit vermindert werden.

Indikationen:
Dermatomykosen durch Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze
Onychomykosen
Candidosen: Vaginalmykosen, Pityriasis versicolor
sog. »Windeldermatitis«
Erythrasma (= Pseudomykose durch Corynebacterium minutissimum)
Infektionen durch grampositive Bakterien
seborrhoische Dermatitis

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch
Wirkungsmechanismus: Hemmung der enzymatischen Konversion von Lanosterol zu Ergosterol
Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze

Kontraindikationen:
Dermatomykosen durch stark sporenbildende zoophile Erreger (z.B. Microsporum canis, Tr. mentagrophytes var. granulosum, Tr. verrucosum)
Vaginale Candidose durch bekannt azolresistente Keime (C. glabrata, C. krusei)
Überempfindlichkeit gegen: Azole, Cetylstearylalkohol, Propylenglykol, Natriumsulfit
Gravidität: 1.Trimenon (ev. Steigerung der Abortrate)
laktierende Mamma
offene Wunden, Auge
z.T. Säuglinge
Als unerwünschte Wirkungen können nach topischer Applikation Haut- und Schleimhautreizungen vor allem in der Genitalregion (auch bei den Sexualpartnern des Patienten) sowie Kontaktreaktionen auftreten; ebenso kann bei Anwendung im Genitalbereich die Reißfestigkeit von Latexkondomen herabgesetzt sein.



Chemisch andersartige topische Antimykotika

Substanz	Wirkspektrum*	Handelsname
Amorolfin	D H S	LOCERYL®
Amphotericin	B H S	AMPHO-MORONAL®
Ciclopiroxolamin	D H S	BATRAFEN®
Nystatin	H (S)	CANDIO-HERMAL® MYCOSTATIN® NYSTATIN »LEDERLE«®
Naftifin Terbinafin	D (H: C. alb.) D (H: C. alb., C. parapsil., Malassezia furfur)	EXODERIL® LAMISIL®
Abkürzungen: D = Dermatophyten; H = Hefepilze; S = Schimmelpilze; C = Candida.
Tab. 4: chemisch andersartige topische Antimyzetika (Stand 2001)

• Amorolfin
Stoffgruppe: Morpholin
Amorolfin gehört zu einer neuen Antimykotika-Klasse mit exklusivem Wirkungsmechanismus. Da es mit den anderen Antimykotikagruppen nicht verwandt ist, eignet es sich gut als Alternative zu den Azolpräparaten zur topischen Zusatztherapie in Kombination mit systemischen Antimykotika (synergistische Wirkung mit Griseofulvin, Fluconazol, Itraconazol und Terbinafin).

Indikationen:
Dermatomykosen* durch Dermatophyten**, Hefepilze, Dematiaceen und den Schimmelpilz Scopulariopsis brevicauli

(** vor allem zur Kombinationstherapie bei hochkontagiösen zoophilen Dermatomykosen durch M. canis, Tr. mentagrophytes var. granulosum und Tr. verrucosum)
* Onychomykose mit myzetischem Befall bis zu 80% der distalen Nagelplatte (d.h., ohne Matrixbefall) laut offizieller Empfehlung, nach eigener Meinung idealer und erfolgreicher Einsatz nur für inzipiente distale Onychomykose-Formen; ideal in Kombination mit systemischer antimyzetischer Therapie oder – falls diese nicht möglich ist – zur Verhinderung einer weiteren Progredienz der vorliegenden Onychomykose.

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungistatisch-fungizid
Wirkungsmechanismus: Interferenz mit zwei Enzymen der Ergosterolsynthese (Delta14-Reduktase und Delta7–8-Isomerase)
Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze, Dematiaceen (CAVE: Wirksamkeitslücke bei Schimmelpilzen – ausgenommen Scopulariopsis-spp., Alternaria und Hendersonula, sowie bei C. glabrata)

Kontraindikationen:
Überempfindlichkeit
Kinder (ungenügend klinische Erfahrung)
Gravidität und Stillzeit
bei Nagellack: Nagelwallentzündungen, Diabetes, Durchblutungsstörungen etc.

• Ciclopiroxolamin
Stoffgruppe: Pyridon
Ciclopiroxolamin gehört wir Amorolfin zu einer exklusiven Antimykotikaklasse mit azoldifferentem Wirkungsmechanismus. Es ist ein Breitspektrum-Antimykotikum mit sporozider Wirkung, das auch azolresistente Dermatophyten- und Candida-spp. erfasst; idealer Einsatz bei stark sporenbildenden Erregern! Zudem werden auch klinisch relevante grampositive und gramnegative Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa und Proteus mirabilis spektral abgedeckt.
Da Ciclopiroxolamin mit anderen Antimykotika stofflich nicht verwandt ist, eignet es sich als idealer topischer Kombinationspartner für alle relevanten systemischen Antimykotika sowohl bei der Behandlung von Onychomykosen als auch von hochkontagiösen zoophilen Dermatomykosen (synergistischer Wirkeffekt).
Durch kompetitive Hemmung der Schlüsselenzyme von Prostaglandin- und Leukotrien-Synthese wirkt die Substanz außerdem ausgeprägt antiphlogistisch.

Indikationen:
Dermatomykosen* durch Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze

* Onychomykosen aller Formen und Schweregrade durch Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze

Cremeform (in Österreich nicht erhältlich): bakteriell superinfizierte und entzündliche Dermatomykosen
Puderform (in Österreich nicht erhältlich): Pilzdekontamination von dermatophyteninfizierten Schuhen

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungizid und sporozid
Wirkungsmechanismus: unterschiedlich: u.a. Chelatkomplexbildung und Zytotoxizität
durch Wasserstoffsuperoxidinduktion in den Pilzzellen
Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Hefepilze und Schimmelpilze

Kontraindikationen:
Überempfindlichkeit
Kinder, Gravidität, Stillzeit (strenge Indikationsstellung!)

CAVE: vaginale Anwendungsformen (in Österreich nicht erhältlich) enthalten Paraffin – bei gleichzeitiger Anwendung von Latex-Kondomen kann deren Reißfestigkeit herabgesetzt sein!

• Nystatin
Stoffgruppe: Polyene
Die Anzahl der Nystatin-Präparate hat als Folge der »Pilzhysterie« zugenommen. Durch die Vielfalt der Formulierungen decken sie ein sehr breites Anwendungsspektrum ab. Polyene haben eine geringere antimykotische Wirksamkeit als Amphotericin B, sind aber wirksamer als Azole gegen Candida glabrata und Candida krusei.
Oral verabreichbare Nystatinprodukte werden nicht resorbiert, d.h. Nebenwirkungen sind weitgehend unwahrscheinlich.
In den verschiedenen Formulierungen sind die darin enthaltenen Nystatinkonzentrationen in I.E. pro Messeinheit angegeben. Die Nystatinverabreichung sollte nicht ex juvantibus, sondern nur nach erbrachtem Pilznachweis in der jeweiligen Lokalisation erfolgen!

Indikationen:
Candidosen der Haut und Schleimhaut: Vulvovaginalcandidose
orale und intestinale Candidosen, »Windeldermatitis«
zur selektiven Mund- und Darmdekontamination als Prophylaxe systemischer und chronisch-rezidivierender extraintestinaler Mykosen

Pharmakologie:
Wirkungsart: primär fungistatisch
Wirkungsmechanismus: Bindung an Ergosterol der Zellmembran
Wirkungsspektrum: Hefepilze und einige Schimmelpilze

• Naftifin
Stoffgruppe: Allylamin
Naftifin gehört zu den so genannten alternativen Antimykotikaklassen (ist nur mit Terbinafin verwandt) und zeichnet sich durch eine hohe antimyzetische Wirksamkeit bei jedoch engem Wirkspektrum aus: es wirkt gegenüber allen Dermatophyten fungizid und ist im Unterschied zu zahlreichen Azolen auch gegen Tr. mentagrophytes var. interdigitale (häufiger Erreger von Fußpilzinfektionen) wirksam. Wegen vergleichsweise geringer Sporozidie eignet sich Naftifin jedoch nicht zur Spezialanwendung bei zoophilen Dermatophytosen. Nur gering empfindlich zeigen sich der Schimmelpilz Scopulariopsis brevicaulis (Onychomykose) sowie der Hefepilz Pityrosporum ovale (Erreger der Pityriasis versicolor = Kleieflechte).
In der topischen Therapie von Dermatomykosen ist Naftifin wegen seiner fungiziden Wirkung den Azolen vorzuziehen, aufgrund scheinbar geringerer sporozider Wirkung ist es jedoch den Substanzen Amorolfin und Ciclopiroxolamin unterlegen.

Indikationen:
Dermatomykosen durch Dermatophyten

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungizid
Wirkungsmechanismus: Hemmung der Squalenperoxidase (Ergosterolsynthese)
Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Candida albicans (myzeliale Form)

Kontraindikationen:
Gravidität, Stillzeit
offene Wunden und Schleimhäute
Anwendung am Auge
Überempfindlichkeit gegen Cetylstearylalkohol (Creme) oder Propylenglykol (Gel, Lösung)

Z.B.: Die Antimykotikaklasse der Allylamine stellt eine österreichische Entwicklung (ehemals Sandoz) dar!

• Terbinafin
Stoffgruppe: Allylamin
Terbinafin stellt eine artverwandte Weiterentwicklung von Naftifin mit einem etwas erweiterten Wirkspektrum (vzlt. Hefepilze) dar. Es zeichnet sich durch eine hohe antimyzetische Wirksamkeit v.a. gegen Dermatophyten (keine Erregerlücke) aus und ist wegen seiner fungiziden Wirkung auch gegen Tr. mentagrophytes var. interdigitale (Erreger der Fußpilzinfektion) den Imidazolen in der topischen Therapie von Dermatomykosen vorzuziehen; im Vergleich dazu ist seine sporozide Wirkung jedoch geringer als von Ciclopiroxolamin.
Wegen seiner pharmakologischen Eigenschaft zur Akkumulation im Stratum corneum (verhornende Hautschicht) genügen wie bei Naftifin kurze Behandlungszeiten.

Indikationen:
Dermatomykosen durch Dermatophyten oder Hefepilze

Pharmakologie:
Wirkungsart: fungizid
Wirkungsmechanismus: Hemmung der Squalenepoxidase (Ergosterolsynthese)
Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Candida albicans, Candida parapsilosis, Malassezia furfur (Erreger der Kleieflechte)

Kontraindikationen:
Gravidität, Stillzeit
Kinder unter 5 Jahren
Anwendung am Auge

Literatur:
Antimykotika von A–Z. Klinik und Pharmakologie auf einen Blick.
Hans-Jürgen Tietz und Wolfram Sterry. Blackwell Wissenschafts-Verlag Berlin. Wien 1999
etc.

Anschrift der Autorin: Univ.-Prof. Dr. Gabriele Ginter-Hanselmayer, Univ.-Klinik für Dermatologie, Karl Franzens Universität Graz

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