Chronisch lymphatische Leukämie: Campath®
Leukämien haben ihren Ursprung im Knochenmark, während Lymphome vorwiegend im lymphatischen System entstehen (Lymphknoten, Milz, Gastrointestinaltrakt).
Bei Leukämie unterscheidet man zwischen
• myeloischen und
• lymphatischen
Formen, die jeweils akut bzw. chronisch auftreten können. Bei beiden Leukämieformen erhöht sich die Anzahl funktionell nicht ausgereifter myeloischer oder lymphatischer Zellen mit Befall des Knochenmarks und Ausschwemmung leukämischer Zellen ins periphere Blut.
In den letzten Tara News ÖAZ Nr. 3, Seite 101, wurde ein neues Medikament zur Behandlung der chronisch myeloischen Form vorgestellt. Seit Jänner 2002 gibt es auch bei der chronisch lymphatischen Leukämie mehr Hoffnung.
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
Sie führt unter den Leukämieformen der westlichen Welt mit etwa 3 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. 10% davon sind jünger als 40 Jahre. Während der Erkrankung akkumulieren funktionell unreife Leukozyten im Blut, die dann die Lymphknoten, Milz und Leber infiltrieren. Nachfolgende Anhäufung im Knochenmark behindert die Hämatopoese und führt zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie mit den äußeren Anzeichen von Milzschwellung, Müdigkeit und Gewichtsverlust.
Der Erkrankungsverlauf ist von hoher Variabilität geprägt und umfasst auf der einen Seite beschwerdefreie Patienten, ohne eingeschränkter Lebenserwartung, auf der anderen Seite Menschen mit schwerer Leukämie, Knochenmarkinsuffizienz und nur mehr einigen Monaten Überlebenschance nach Diagnosestellung.
Therapieschemata
Im Frühstadium der CLL werden die Patienten nicht behandelt, sondern nur regelmäßig kontrolliert.
Treten Symptome und hämatologische Zeichen der Progredienz auf, werden Alkylantien wie »Chlorambucil« (Leukeran®), »Cyclophosphamid« (Endoxan®) sowie »Fludarabin« (Fludara®) eingesetzt, wobei letzteres als derzeit potentestes gilt, weil es in den lymphatischen Zellen kumuliert. Trotz aller Erfolge gibt es immer wieder therapierefraktäre oder rezidivierende Patienten. Für sie besteht jetzt neue Hoffnung. Seit Oktober 2001 ist »Alemtuzumab« nach Durchlaufen einer zentralen Zulassung am Markt und wird von Schering vertrieben.
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Kurzprofil MabCampath®
• MabCampath® ist indiziert bei chronisch lymphatischer Leukämie, die auf Alkylantien und »Fludarabin« nicht mehr ausreichend anspricht.
• Der Wirkstoff »Alemtuzumab«, ein monoklonaler Antikörper, richtet sich gegen ein Oberflächenantigen auf den Lymphozyten, ohne die hämatopoetischen Stammzellen bzw. Vorläuferzellen zu schädigen.
• »Alemtuzumab« eliminiert effektiv die Leukämiezellen aus Blut- und Knochenmark, verbessert die CLL-assoziierten Symptome und den Allgemeinzustand und verdoppelt die noch zu erwartende Lebensspanne bei weitgehend austherapierten Patienten.
• Nebenwirkungen sind bei mehr als 80% der Patienten zu erwarten und treten in den ersten beiden Therapiewochen verstärkt auf. Besonderes Augenmerk muss auf eventuell auftretende Infektionen gerichtet werden.
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»Alemtuzumab«
(MabCampath® – Konz.Herst.Inf.Lsg.)
MabCampath® kostet in der Packung für 1Woche Behandlung mit 3 Ampullen 1.513,70 Euro, entsprechend 20.829,– ATS. Die Mindestbehandlung von 4 Wochen schlägt sich also mit 6.054,80 Euro (entsprechend 83.316,– ATS) nieder. Dafür steht ein moderner monoklonaler Antikörper zur Verfügung, der sogar bei Therapieversagen von »Fludarabin« die verbleibende Lebensspanne verdoppeln kann.
Chemie und Wirkweise
»Alemtuzumab« ist ein rekombinanter, monoklonaler und humanisierter IgG1Kappa Antikörper, der ein bestimmtes Oberflächenantigen (CD-52) erkennt, welches in großer Anzahl auf normalen und auch neoplastischen B- und T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen exprimiert. Nach seiner Anbindung erfolgt die Lyse und damit eine Hemmung der unkontrollierten Leukozytenvermehrung.
Nachdem das Antigen CD-52 nur auf 5% der Granulozyten, aber nicht auf Erythrozyten resp. Thrombozyten und pluripotenten Stammzellen sitzt, bleiben diese ungeschädigt.
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Abb. 1: Bindungsvorgang von »Alemtuzumab« an das Oberflächenantigen von Lymphozyten
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Pharmakokinetik und Dosierung
Nach einer einzelnen i.v.-Gabe betrug die mittlere Halbwertszeit zwischen 23–30 Stunden. Daraus leitet sich die dreimal wöchentliche Gabe ab.
Bei der Zubereitung der Infusionslösung muss streng aseptisch vorgegangen werde. Die konservierungsfreie Lösung sollte dann innerhalb von 8 Stunden aufgebraucht werden. Infusionsdauer 2 Stunden.
Dosierung: Am Beginn der Therapie steht eine dreistufige Dosiseskalation über drei Tage mit 3 mg, 10 mg und schließlich 30 mg MabCampath in Infusionsform.
Daran schließt sich die 3x wöchentliche Gabe (Mo/Mi/Fr) von jeweils 30 mg MabCampath®. Therapiedauer zwischen 4 und 12 Wochen.
Unter MabCampath® gelang es, ein im Mittel 16-monatiges Überleben für alle Patienten (Responder und non Responder) zu erreichen, während »Fludarabin«-refraktäre Leukämiepatienten unter anderen Therapien nur noch 8–10 Monate zu leben hatten. Damit steht eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit für weitgehend austherapierte Fälle zur Verfügung (siehe Abb. 2).
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* in der Studie 211 ist die vorgesehene Beobachtungsphase noch nicht beendet
Abb. 2: medianes Überleben unter MabCampath® in Prozent
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Sicherheit
Häufig sind infusionsbedingte Nebenwirkungen wie Rigor, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, die allerdings nach zwei Wochen Therapie um die Hälfte zurückgehen. Eine Prämedikation mit »Paracetamol«, »Dimetinden«, »Prednisolon« verbessert die Verträglichkeit. Immerhin 56% der behandelten Patienten erkrankten an einer Infektion, sodass eine entsprechende Prophylaxe mit Antibiotika und antiviralen Substanzen geboten ist. Die hämatologischen Nebenwirkungen werden von schweren Blutungsreaktionen dominiert.
Verwendete Grundlagen:
• Europäischer Beurteilungsbericht zu MabCampath® »Scientific discussion«.
• Monographie »Die zielgerichtete Behandlung der CLL mit MabCampath®« Produktmonographie Schering Stand 2001
• »Behandlung indolenter Non-Hodgkin-Lymphome – Neue Akzente für die Praxis«
• Symposiumsbericht der Jahrestagung der Deutschen u. Österr. Ges. f. Onkologie 2001 Mannheim. Beilage zur Onkologie Band 24, Heft 6, Dez. 2001.
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