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Zu den Übertragungswegen der chronischen Hepatitis C zählen auch Tätowierungen.
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Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber
Hepatitis B und C: Diagnose und Therapie
Chronische Virushepatitiden
PEG-Interferon & Ribavirin. Durch verbesserte diagnostische Verfahren und neue Therapiemöglichkeiten bei den chronischen Virushepatitiden hat die Hepatologie in den letzten Jahren einen massiven Aufschwung erfahren. Wesentliche Neuerungen erleichtern sowohl Diagnostik als auch Therapie der chronischen Hepatitis B und C.
Chronische Hepatitis B
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Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber
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Der Verlauf der serologischen und virologischen Marker einer chronischen Hepatitis B ist in Abb. 1 dargestellt. Eine Quantifizierung der HBV-DNS mittels PCR ist für die Therapieindikation essenziell. Eine antivirale Therapie ist prinzipiell bei aktiver Virusreplikation (>100.000 copies/ml in der PCR), nicht jedoch bei »gesunden Virusträgern« indiziert.
Therapiestandard ist nach wie vor Interferon-Alpha. Der Therapieerfolg wird durch eine Negativierung des HBe-Antigens und/oder Verschwinden der HBV-DNS definiert. Dies gelingt mit der Interferonmonotherapie in etwa einem Drittel der Fälle. Neuerdings ist das Nucleosid-Analogon Lamivudine, welches schon länger als Epivir® in der HIV-Therapie etabliert ist, in der Indikation chronische Hepatitis B unter dem Präparatenamen Zeffix® registriert. Dieses orale Virostatikum erzielt ähnliche Ergebnisse wie die Interferontherapie (siehe Tab. 1). Vor einem breiten Einsatz von Lamivudine ist aber angesichts der Gefahr der Resistenzentwicklung abzuraten. Mutationen im YMDD Motif der HBV DNA Polymerase, welche nach einer 3-jährigen Therapie bereits in 50% der behandelten Patienten auftreten, sind mit einer viralen Resistenz gegenüber Lamivudine und häufig mit einer signifikanten – teils deletären – klinischen Verschlechterung verbunden.
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Abb. 1: Serologie und Virologie der chronischen Hepatitis B
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Interferon
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Lamivudine
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HBeAg negativ
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33% vs. 12%
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32% vs. 11%
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HBV-DNS negativ
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37% vs. 17%
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44% vs. 16%
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Tab. 1: Therapie der chronischen Hepatitis B vs. Spontanremission
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HBV Impfung
Angesichts der bescheidenen Therapieerfolge bei der chronischen Hepatitis B muss auf die Hepatitis B Impfung besonders hingewiesen werden. Die universelle Impfung aller Kinder ist im österreichischen Impfplan seit 1997 vorgesehen (eine WHO Empfehlung mit dem Ziel einer weltweiten Eradikation von HBV wurde bereits 1992 ausgesprochen). Die Hepatitis B Impfung ist ausgezeichnet verträglich, schützt vor HBV-bedingten Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und Leberkarzinom, und ist neuerdings auch in Form eines Sechsfach-Kombinationsimpfstoffs für Kinder verfügbar, was die Akzeptanz hoffentlich erhöht.
Chronische Hepatitis C
Epidemiologie
Infektionen mit dem Hepatitis C Virus (HCV) stellen ein globales Problem dar – laut einer Schätzung der WHO sind 3% der Weltbevölkerung, entsprechend 200 Mio. Menschen, mit HCV infiziert. Einige Beispiele zur HCV-Prävalenz sind in Tab. 2 dargestellt. Die überaus hohe Durchseuchung in Ägypten (Durchseuchung 24% in einer Gemeinde im Nildelta) wird auf die früher praktizierte parenterale Bilharziose-Therapie mit kontaminierten Spritzen zurückgeführt.
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Weltbevölkerung
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3%
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Skandinavien
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0,2–0,4%
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Deutschland
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0.6%
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Mitteleuropa
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1%
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USA
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1,5%
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Süditalien
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13%
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Ägypten (Nildelta)
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24%
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Tab. 2: HCV – Prävalenz
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Vor einem breiten Einsatz von Lamivudine ist angesichts der Gefahr der Resistenzentwicklung abzuraten.
In Österreich gehen wir von einer Infektionsrate von 1% aus, das entspricht 80.000 infizierten Österreichern. Die Verteilung der Infektionsquellen in Österreich kann aus den rezenten Daten einer österreichischen multizentrischen Therapiestudie abgeleitet werden (Abb. 2). Neben den klassischen Übertragungswegen wie Transfusion oder i.v. Drogen bleibt die Infektionsquelle in etwa 50% unklar. Vermutlich spielen in letzterer Gruppe weitere iatrogene (Operationen, Zahnbehandlungen, Endoskopien) aber auch sporadische (»razor sharing«, Tätowierung/Piercing) Übertragungswege eine Rolle.
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Abb. 2: HCV – Infektionsquellen in Österreich (aus Ferenci, Hepatology 2001, n = 373)
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Während das HCV-Risiko von Blutkonserven durch die seit 1999 gesetzlich vorgeschriebene PCR-Testung auf nahezu Null abgesunken ist, wird HCV im Drogenmilieu immer noch häufig verbreitet; akute HCV-
Infektionen sehen wir derzeit fast ausschließlich in diesem Milieu. Leider ist das »needle sharing« trotz Bereitstellung von Einmalspritzen und
-nadeln nach wie vor Usus. Die HCV-Durchseuchung von Drogenabhängigen beträgt österreichweit – anhand von Untersuchungen in Wien und Vorarlberg – 80%.
Aus den genannten Übertragungswegen ergeben sich die derzeit gültigen Richtlinien zum Screening auf HCV Infektionen (Tab. 3).
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• Personen mit chronisch erhöhten Transaminasen
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• Empfänger von Bluttransfusionen vor 1990
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• Empfänger von Gerinnungsfaktoren vor 1985
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• (ehemalige) i.v. Drogensüchtige
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Tab. 3: HCV – Screening
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Verlauf von HCV-Infektionen
Die Hepatitis C wird in 50–80% chronisch. Die chronische Hepatitis C verläuft in 80% mild, in 20% hingegen treten als Komplikationen Leberzirrhose (nach durchschnittlich 20 Jahren) oder ein hepatozelluläres Karzinom (nach durchschnittlich 30 Jahren) auf. Trotz dieser Folgeerkrankungen wird die Lebenserwartung durch eine chronische Hepatitis C anhand der bisher vorliegenden Daten nicht signifikant beinträchtigt.
Während alkoholabstinente Personen mit chronischer Hepatitis C meist nur langsam fibrosieren und damit eine Zirrhoseentwicklung gar nicht mehr erleben, wird der Leberschaden durch gleichzeitigen Alkoholkonsum potenziert. Eine der wichtigsten Empfehlungen für den HCV-Infizierten ist daher eine Reduktion des Alkoholkonsums auf max. 10 g/d.
Die HCV-Durchseuchung von Drogenabhängigen beträgt österreichweit – anhand von Untersuchungen in Wien und
Vorarlberg – 80%.
Die Diagnostik der chronischen Hepatitis C basiert im Wesentlichen auf der Bestimmung der HCV-Antikörper und der HCV-RNS mittels qualitativer PCR (siehe Abb. 3). Spezielle Tests wie quantitative PCR und HCV-Genotyp sind nur im Kontext einer antiviralen Therapie indiziert.
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Abb. 3: Serologie und Virologie der chronischen Hepatitis C
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Eine Interferontherapie bei chronischer Hepatitis C (damals nonA-nonB-Hepatitis) wurde erstmals 1986 von Hoofnagle versucht. Eine Eradikation von HCV war damals mit der Interferonmonotherapie in etwa 10% möglich. Die Heilungsrate entspricht weitgehend (in >95%) der virologischen Langzeitremissionsrate, welche als Negativität der HCV-RNS sechs Monate nach Beendigung der Therapie definiert ist.
Durch die Zugabe von Ribavirin, einem Breitspektrum-Virostatikum, zur Interferontherapie wird derzeit bei »de-novo« Patienten (d.h. nicht vorbehandelte Patienten) eine deutlich bessere Langzeitremissionsrate von rund 40% erzielt.
Therapiestandard
Die Kombinationstherapie Interferon+Ribavirin ist seit 1998 durch drei plazebokontrollierte Studien etabliert. Die Ergebnisse zweier Studien an de-novo Patienten wurden später zusammengefasst und gemeinsam ausgewertet (Tab. 4).
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Virologische Langzeitremission
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alle Pat.
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Genotyp 1
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Genotyp 2/3
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Interferon+Placebo (24 Wochen)
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6%
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Interferon+Placebo (48 Wochen)
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16%
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.
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.
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Interferon+Ribavirin (24 Wochen)
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33%
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17%
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66%
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Interferon+Ribavirin (48 Wochen)
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41%
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29%
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65%
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McHutchison & Poynard, Sem Liv Dis 1999
Tab. 4: Interferon+Ribavirin bei 1744 »de-novo« Patienten
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Auch bei relapsierten Patienten nach Interferonmonotherapie ist die Zweifachkombination Interferon+Ribavirin indiziert, damit wird eine virologische Langzeitremission 10x häufiger als mit einer neuerlichen Monotherapie erzielt (Tab. 5).
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Virologische Langzeitremission
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Interferon+Placebo (24 Wochen)
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5%
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Interferon+Ribavirin (24 Wochen)
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49%
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Davis, NEJM 1998
Tab. 5: Interferon+Ribavirin bei 345 relapsierten Patienten
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Aus den vorliegenden Daten ergibt sich somit folgende Empfehlung zur Standardtherapie:
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de-novo, Genotyp 1
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Zweifachkombination Interferon+Ribavirin – 12 Monate*
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de-novo, Genotyp 2/3
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Zweifachkombination Interferon+Ribavirin – 6 Monate
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Relapser
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Zweifachkombination Interferon+Ribavirin – 6 Monate
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* Bei Nonresponse nach 6 Monaten -> Therapiestopp Übersicht A
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Neue Entwicklungen
Tripeltherapie Interferon-Ribavirin-Amantadin
Bei Nonrespondern auf eine Interferonmonotherapie sind die Ergebnisse der Zweifachkombination Interferon+Ribavirin mit einer virologischen Langzeitremission um 10% enttäuschend. In einer kürzlich publizierten italienischen Pilotstudie konnte jedoch mit der Dreifachkombination Interferon+Ribavirin+Amantadin auch bei Nonrespondern in 48% eine Viruseradikation erzielt werden.
In einer laufenden österreichischen Multizenterstudie wird zur Zeit der Effekt einer solchen Tripeltherapie an Nonrespondern auf eine vorherige Zweifachkombination untersucht.
Präliminäre Daten zeigen eine primäre Ansprechrate von 38% und eine Langzeitremissionsrate von 17% in dieser schwierig zu therapierenden Patientengruppe:
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Bezeichnung
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Mol.gew. des PEG
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Handelsname
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Hersteller
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PEG-Interferon-Alpha2b
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12.000
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PEG-Intron®
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Schering-Plough
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PEG-Interferon-Alpha2a
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40.000
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Pegasys®
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Roche
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PEG-Interferone
Durch kovalente Bindung von Interferon an Polyethylenglycol (PEG) wird eine verlängerte Halbwertszeit erreicht, was eine reduzierte Injektionsfrequenz von 1x pro Woche erlaubt und damit die Interferontherapie »anwenderfreundlicher« macht.
"Mit der modernen antiviralen Therapie sind Heilungsraten >50% möglich."
Bisher liegen noch wenig publizierte Daten vor; offenbar haben diese neuen PEG-Interferone eine höhere Wirksamkeit als Standardinterferone – bei vergleichbaren subjektiven Nebenwirkungen.
PEG-Interferon war im direkten Vergleich doppelt so wirksam wie Standardinterferon (Tab. 6). Der nächste Schritt, die Kombination von PEG-Interferon mit Ribavirin, führt zu einer weiteren Verbesserung der Ansprechraten (Tab. 7 und 8).
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531 »de-novo« Patienten, randomisiert in
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Virol. Langzeitremission
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PEG-Interferon-Alpha2a
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180 µg /Woche
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39%
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Interferon-Alpha2a
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6 MU /2d -> 3 MU /2d
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19%
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Nebenwirkungen vergleichbar
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Zeuzem, NEJM 2000
Tab. 6: PEG-Interferon-Alpha2a vs. Standardinterferon
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1.530 »de-novo« Patienten, verschiedene PEG-Dosen
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PEG-Interferon-Alpha2b 1.5 µg/kg + Ribavirin 800 mg/d (48 Wochen)
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-> virologische Langzeitremission in 54%
(Genotyp 1 – 42%, Genotyp 2/3 – 82%)
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Manns, Lancet 2001
Tab. 7: PEG-Interferon-Alpha2b + Ribavirin
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1.149 »de-novo« Patienten
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PEG-Interferon-Alpha2a 180 µg/Woche + Ribavirin
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-> virologische Langzeitremission in 56%
(Genotyp 1 – 46%, Genotyp 2/3 – 76%)
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Fried et al. (DDW abstract, 05/2001)
Tab. 8: PEG-Interferon-Alpha2a + Ribavirin
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Fazit
Mit der Zweifachkombination PEG-Interferon + Ribavirin wurde also erstmals eine globale Langzeitremissionsrate von >50% erzielt – beim Genotyp 1 von >40%, beim Genotyp 2/3 sogar von >80%. Die Kombination PEG-Interferon + Ribavirin gilt somit derzeit als neuer Therapiestandard.
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Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber, Med. Univ.-Klinik, Auenbruggerplatz 15,
A-8036 Graz
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