Univ.-Prof. Dr. Reinhard Länger

Eine südamerikanische Heilpflanze, wissenschaftlich erforscht

Uncaria tomentosa (Willd.) DC., Katzenkralle*

Abb. 1: Dornen und Blätter von U. tomentosa (Bild: Immodal Pharmaka)

Vielversprechend. Uncaria tomentosa (Willd.) DC. ist eine Arzneipflanze, die, ausgehend von der traditionellen Medizin Perus, Eingang in die westliche Medizin gefunden hat. Neben einer Fülle an Nahrungsergän-
zungsmitteln, die meist ohne jede Standardisierung vor allem in den Vereinigten Staaten in großen Stückzahlen verkauft werden, ist auch ein Präparat im Handel, das in Österreich als Arzneimittel zugelassen ist.

Im Jahr 1959 trafen im Rahmen einer Anden-Expedition österreichische Bergsteiger zufällig mit Angehörigen der Asháninka, einem indianischen Stamm im Amazonas-Tiefland von Peru, zusammen. Der Sanitäter der Alpinisten, der Tiroler Klaus Keplinger, tauschte mit den traditionellen Heilern Wissen über Medikamente und Arzneipflanzen aus. Dabei wurde erstmals eine geheimnisumwitterte »kraftvolle« Pflanze erwähnt, deren Wurzel bei verschiedensten Erkrankungen (Infektionen, Krebs, …) angewendet wird. Durch Zufall konnte der Kontakt mit den Indianern 1974 wieder hergestellt werden. Die Pflanze war wieder Gegenstand von Diskussionen, doch die Heiler verrieten nur den Volksnamen: uña de gato, übersetzt »Katzenkralle« oder »cat's claw« (Anm.: die gebräuchliche Bezeichnung »Krallendorn®« ist ein markenrechtlich geschützter Name für die in Österreich zugelassene Arzneispezialität). Die Österreicher waren von den Effekten dieser Pflanze derart beeindruckt, dass sie beschlossen, sie der westlichen Medizin zugänglich zu machen. Die folgenden Jahre waren geprägt vom Aufbau eines freundschaftlichen Vertrauensverhältnisses zu den Indianern und vom Sammeln von Informationen. Schließlich gaben die Heiler das Geheimnis preis, sie führten die Österreicher in den Regenwald zu der Stammpflanze ihrer Arzneidroge. Prof. Teppner von der Universität Graz identifizierte die Pflanze als Uncaria tomentosa (Willd.) DC. aus der Familie der Rubiaceae.

Bemerkenswert ist, dass ohne jede chemisch-analytische Unterstützung die traditionellen Heiler der Asháninka ausschließlich Wurzeln des pentazyklischen Chemotyps gesammelt und verwendet haben.

Botanik

Vertreter der Gattung Uncaria sind mächtige Lianen, deren Sprossdurchmesser bis zu 20 cm erreichen kann. In Südamerika sind zwei Arten heimisch: U. tomentosa (Willd.) DC. und U. guianensis (Aubl.) Gmel. Sie können unter anderem anhand der Form der Dornen unterschieden werden (U. guianensis wird in der traditionellen Medizin der Asháninka nicht angewendet). Die Dornen von U. tomentosa sind meist leicht sichelförmig gekrümmt und an der Basis der paarweise angeordneten Blätter situiert (Abb. 1, Einstiegsbild). Die gelben Blüten stehen in kugelförmigen Aggregaten (Abb. 2). U. tomentosa wächst optimal auf feuchtem und beschattetem Boden, weshalb Individuen in herkömmlichen Kulturen eher klein bleiben. Als alternative »Kulturfläche« bietet sich der Regenwald selbst an, die Individuen erreichen ihre natürliche Größe, wodurch das wiederholte Ernten von Wurzelmaterial möglich wird. Die Wurzeln wachsen horizontal an der Grenzschichte von lockerem organischem Material und extrem festem Lehm in einer Tiefe von wenigen Zentimetern unter der Oberfläche. In getrocknetem Zustand sind die Wurzeln rotbraun gefärbt, im Querschnitt sind die weitlumigen Tracheen mit freiem Auge als große Poren erkennbar (Abb. 3).

Abb. 2: Blütenstand von U. tomentosa (Bild: Immodal Pharmaka)	Abb. 3: Querschnitt des Holzkörpers im Lichtmikroskop, weitlumige Tracheen (Bild: R. Länger, Inst. f. Pharmakognosie, Univ. Wien)

Die Droge ist im mikroskopischen Bild im Holzteil durch Tüpfelgefäße (Abb. 4) und im Bastteil durch Kristallsand (Abb. 5), Steinzellen und Fasergruppen charakterisiert.

Abb. 4: Wurzel von U. tomentosa, Lupenbild des Querschnitts (Bild: R. Länger, Inst. f. Pharmakognosie, Univ. Wien)	Abb. 5: Kristallsand im Rasterelektronenmikroskop (Bild: R. Länger, Inst. f. Pharmakognosie, Univ. Wien)

Inhaltsstoffe

Alkaloide: Die Wurzel enthält bis ca. 2% Indolalkaloide. Sechs stereoisomere pentazyklische Oxindolalkaloide (= POA) und 4 stereoisomere tetrazyklische Oxindolalkaloide (= TOA) wurden isoliert (s. untenstehende Tab.). Aufgrund der Spiro-Struktur am C-Atom 7 tritt in wässrigen Lösungen Isomerisierung ein, das resultierende Gleichgewicht ist pH-Wert-abhängig. Die Geschwindigkeit der Isomerisierung hängt von der räumlichen Struktur des Alkaloids ab: zum Beispiel sinkt die Konzentration von Speciophyllin in wässriger Lösung innerhalb von 2 Stunden auf 5% des Ausgangswertes ab, die Umwandlung von Pteropodin erfolgt wesentlich langsamer. Eine pharmakologische Testung einzelner Isomere ist wegen der raschen Isomerisierung nicht möglich. Neben penta- und tetrazyklischen Indolalkaloiden wurden auch die Precursoralkaloide 5-Carboxystrictosidin und Lyalosid isoliert.
Weiter Inhaltsstoffe: Iridoide (7-Deoxyloganinsäure), Triterpene (vor allem Glykoside der Chinovinsäure), Procyanidine (Cinchonain 1a und 1b) und Sterole wurden nachgewiesen.

Pentazyklische Oxindolalkaloide Pteropodingruppe Pteropodin 3S, 7R, 15S, 19S, 20S Isopteropodin 3S, 7S, 15S, 19S, 20S Speciophyllin 3R, 7S, 15S, 19S, 20S Uncarin F 3R, 7R, 15S, 19S, 20S Mitraphyllingruppe Mitraphyllin 3S, 7R, 15S, 19S, 20R Isomitraphyllin 3S, 7S, 15S, 19S, 20R

Pentazyklische Indolalkaloide Akuammigine 3R, 15S, 19S, 20S Tetrahydroalstonin 3S, 15S, 19S, 20S Isoajmalicin 3R, 15S, 19S, 20R

Tetrazyklische Oxindolalkaloide Rhynchophyllin 3S, 7R, 15S, 20R R=ethyl Isorhynchophyllin 3S, 7S, 15S, 20R R=ethyl Corynoxein 3S, 7R, 15S, 20R R=vinyl Isocorynoxein 3S, 7S, 15S, 20R R=vinyl

Tetrazyklische Indolalkaloide Hirsutin 3R, 15S, 20R, R=ethyl Dihydrocorynanthein 3S, 15S, 20R, R=ethyl Hirsutein 3R, 15S, 20R, R=vinyl Corynanthein 3S, 15S, 20R, R=vinyl

Hauptalkaloide aus der Wurzel von Uncaria tomentosa

Chemotypen

Die Verteilung der Alkaloide in einzelnen Individuen ist nicht homogen. Die Untersuchung von ca. 200 Individuen aus drei Populationen in Peru zeigte, dass mehr als die Hälfte der Pflanzen einen hohen Anteil an pentazyklischen Oxindolalkaloiden mit Spuren von tetrazyklischen Beimengungen aufweist (= pentazyklischer Chemotyp). Ein kleiner Teil der Individuen führt ausschließlich tetrazyklische Oxindolalkaloide, etwa ein Viertel der untersuchten Pflanzen produziert beide Alkaloidtypen, wobei mengenmäßig die tetrazyklischen Alkaloide dominieren. Diese Alkaloidverteilung konnte später in einem Screening an mehr als 600 Einzelpflanzen bestätigt werden. Bemerkenswert ist, dass die traditionellen Heiler der Asháninka ohne jegliche chemisch-analytische Unterstützung ausschließlich Wurzeln des pentazyklischen Chemotyps gesammelt und verwendet haben.

Wirkungen auf das Immunsystem
• Stimulierung der Phagozytose
Pentazyklische Oxindolalkaloide stimulieren die phagozytotische Aktivität von Makrophagen und von Zellen des RES, wobei Isopteropodin im Vergleich mit anderen immunstimulierenden Agentien als die Substanz mit der stärksten Aktivität bezeichnet wurde. In vivo sind die Reinsubstanzen nur in Gegenwart der Catechine aktiv.
Auch ein wässriges Extrakt, das nur einen geringen Anteil an Alkaloiden aufweist, beeinflusste verschiedene Immunparameter positiv, ebenso konnte ein antimutager Effekt aufgezeigt werden.

• Einfluss auf die Proliferation von Lymphozyten
Humane Endothelzellen sezernieren unter dem Einfluss pentazyklischer Oxindolalkaloide aus U. tomentosa ein Protein, das regulierend in die Proliferation von Lymphozyten eingreift: während die Vermehrungsrate ruhender oder schwach aktivierter Lymphozyten deutlich erhöht wird, hemmt dieses Protein die klonale Expression hoch reaktiver Lymphoblasten, die bei entzündlichen Prozessen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen eine wesentliche Rolle spielen (Abb. 6).

Abb. 6: Regulierender Effekt auf die Lymphozytenproliferation des Überstandes von Endothelzellen, die mit pentazyklischen Oxindolalkaloiden aus U. tomentosa inkubiert wurden. Steigerung der Proliferation von ruhenden T- und B-Lymphozyten, Hemmung der Proliferation von T- und B-Lymphoblasten sowie definierten lymphoblastoiden Zelllinien (Rajim Jurkat). POA = pentazyklische Oxindolalkaloide.

Die Alkaloide selbst weisen keinen direkten Einfluss auf die Lymphozytenproliferation auf. Dieser Wirkmechanismus ist bislang nur für U. tomentosa nachgewiesen, je nach Ausgangssituation steigern oder vermindern die pentazyklischen Oxindolalkaloide die Reaktivität des Immunsystems. Dieser Einfluss auf die Lymphozytenproliferation wird durch tetrazyklische Oxindolalkaloide dosisabhängig antagonisiert (Abb. 7), weshalb bei der Beurteilung von Präparaten auf die Abwesenheit dieser Inhaltsstoffe geachtet werden muss.

Abb. 7: Dosisabhängige Antagonisierung der von pentazyklischen Oxindolalkaloiden verursachten Hemmung der Proliferation lymphoblastoider Zellen durch tetrazyklische Oxindolalkaloide. POA 0 pentazyklische Oxindolalkaloide; TOA = tetrazyklische Oxindolalkaloide.

Antiinflammatorische Aktivität
Procyanidine und einige Vertreter aus der Gruppe der Chinovinsäureglykoside zeigen in Modellversuchen antiinflammatorische Aktivität.
Ein Dekokt inhibierte in Makrophagen die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-KappaB, der für die Entstehung entzündlicher Prozesse mitverantwortlich ist.

Antiproliferative Aktivität
Pentazyklische Oxindolalkaloide aus der Pteropodingruppe zeigten in vitro eine ausgeprägte antileukämische Wirkung, ohne dabei die Vitalität der Knochenmarkstammzellen zu beeinflussen. Ein wässriges Stammrinden-Extrakt induzierte in vitro die Apoptose humaner leukämischer Zellen.

Antivirale Aktivität
Die intramuskuläre Applikation pentazyklischer Oxindolalkaloide an Katzen mit retroviralen Infektionen, die unbehandelt in mehr als 90% der Fälle zum Tod führen, resultierte in einer Rückbildung der Krankheitssymptome bei 85% der Versuchstiere, 44% der Tiere waren nach 5 Beobachtungsmonaten virusfrei.

Effekte der tetrazyklischen Oxindolalkaloide
Neben der Antagonisierung der durch pentazyklische Oxindolalkaloide ausgelösten Regulation der Lymphozytenproliferation wurden für tetrazyklische Oxindolalkaloide auch Wirkungen auf Herz und Kreislauf dokumentiert. Vertreter dieser Stoffgruppe blockieren die Ca2+-Kanäle und führen zu einer Vasodilatation, senken den Blutdruck, wirken antihypertensiv und üben auf das Herz einen negativ chronotropen und inotropen Effekt aus. Diese Wirkungen sind bei der therapeutischen Anwendung von Uncaria tomentosa als unerwünschte Wirkungen einzustufen.



Klinische Studien, Offene Studien, Fallberichte

Rheumatoide Arthritis
Eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie gemäß GCP wurde an 40 Patienten mit rheumatoider Arthritis über sechs Monate ausgeführt. Testmedikation war ein standardisiertes Extrakt mit 1,5% pentazyklischen Oxindolalkaloiden und weniger als 0,05% tetrazyklischen Alkaloiden (Krallendorn®). Alle Patienten standen bereits lange vor Studienbeginn unter einer Basismedikation mit Sulfasalazin oder Hydroxychloroquin, die auch während der Studie in stabiler Dosierung eingenommen werden musste. Obwohl die Anzahl der eingeschlossenen Patienten relativ klein war, ergab die statistische Auswertung derart signifikante Verbesserungen (Zahl der schmerzhaften Gelenke, Zahl der geschwollenen Gelenke, Dauer der Morgensteife), dass auch eine geringere Patientenzahl zur Absicherung der Ergebnisse ausreichend gewesen wäre. Nach Abschluss der Studie erhielten sowohl die ehemalige Verum-Gruppe als auch die Placebo-Gruppe nochmals über sechs Monate die Testmedikation. Bei Patienten der ehemaligen Verum-Gruppe konnte eine weitere Verbesserung erzielt werden, die Symptome der Patienten der ehemaligen Placebo-Gruppe verbesserten sich signifikant.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ergaben klinische Studien eine signifikante Verbesserung.

Antivirale Wirkung
Die topische Applikation eines standardisierten Extraktes bei Patienten mit Herpes simplex oder Varicella zoster resultierte im Vergleich zum üblichen Krankheitsverlauf in einer rascheren Schmerzfreiheit und in einer Begünstigung der Abheilung.

HIV-Infektionen
Die adjuvante Gabe eines standardisierten Extraktes aus der Wurzel von U. tomentosa (Krallendorn®) verursachte an 44 Patienten, in Abhängigkeit vom Stadium der Infektion, eine Stabilisierung oder Erhöhung der Zahl der T4-Zellen, was in wenigen Monaten Therapie zur Wiederherstellung der immunologischen Kompetenz der Patienten, zu einer Verbesserung der klinischen Parameter und einer Reduktion der Anfälligkeit für opportunistische Infektionen führte.

Tumorerkrankungen
60 Patienten mit hoch malignen Gehirntumoren erhielten neben der Standardtherapie ein standardisiertes Uncaria-Extrakt (Krallendorn®). Die Patienten reagierten mit erhöhter Vitalität, besonders auffällig war die deutliche Reduktion der Nebenwirkungen von Strahlen- und Chemotherapie. Beobachtungen an mehr als 200 Patienten belegen diesen unterstützenden Effekt.



Unerwünschte Wirkungen

Das auf pentazyklische Alkaloide standardisierte Präparat wurde von allen Patienten sehr gut vertragen, lediglich zu Beginn der Therapie wurden vereinzelt gastrointestinale Probleme wie kurzzeitige Diarrhöe beobachtet.
Bei der Untersuchung des Einflusses 21 kommerzieller pflanzlicher Extrakte auf das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym wurde ein nicht näher definierter Extrakt aus U. tomentosa als drittstärkster Inhibitor des Enzyms eingestuft. Dieses Ergebnis muss vorläufig zurückhaltend bewertet werden, da in der selben Studie ein Hypericum-Extrakt als noch stärkerer Inhibitor dokumentiert wurde, Johanniskrautzubereitungen aber in vivo dieses Enzymsystem laut Lehrmeinung induzieren. Bei der klinischen Anwendung konnten jedenfalls keine Wechselwirkungen mit einer Standard- oder Begleitmedikation beobachtet werden.



Toxikologie

Ein auf pentazyklische Oxindolalkaloide standardisierter Extrakt und ein anderer wässriger Extrakt zeigten weder akute noch subakute Toxizität, auch konnten keine mutagenen Eigenschaften festgestellt werden.



Handelsprodukte

Neben verschiedenen Nahrungsergänzungsmitteln und Teedrogen ist in Österreich nun auch eine Arzneispezialität registriert und lieferbar:
Krallendorn®-Kapseln (rezept- und apothekenpflichtig):
• Anwendungsgebiete: Als Zusatzbehandlung zu einer antirheumatischen Basistherapie und im Bedarfsfall einer Schmerztherapie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält 20 mg eines wässrig-sauer extrahierten Trockenextraktes aus Radix Uncariae tomentosae (pentazyklischer Chemotyp), standardisiert auf mind. 13 mg/g pentazyklische Oxindolalkaloide und max. 0,5 mg/g tetrazyklische Oxindolalkaloide.

Diskussion Die Entwicklung von Arzneimitteln aus Uncaria tomentosa ist das Ergebnis langjähriger systematischer Forschung, ausgehend von einem ethnomedizinischen Ansatz, und damit völlig konträr zu den derzeit modernen Screeningprogrammen, in denen automatisiert und auf Zufallsbasis abertausende Pflanzenextrakte getestet werden. Die Hauptwirkung der Extrakte des pentazyklischen Chemotyps, der von den Indianern ausschließlich angewendet wurde, richtet sich auf das Immunsystem. Die Stimulierung der Phagozytose ist vergleichbar mit anderen immunstimulierenden Pflanzen wie zum Beispiel Echinacea. Darüber hinaus konnte allerdings für die pentazyklischen Oxindolalkaloide ein regulatorischer Effekt auf die Lymphozytenproliferation dokumentiert werden. Diese Komponenten können somit ein schwaches Immunsystem stimulieren (siehe Studien an HIV-Patienten) und ein überreagierendes Immunsystem dämpfen (siehe Studie zu rheumatoider Arthritis). Somit kann Uncaria tomentosa zur Zeit als einzige Pflanze mit Recht als Immunmodulator bezeichnet werden. Allerdings müssen die Präparate gewissen Qualitätsanforderungen entsprechen, um diese Wirkung zu erzielen. So muss als Stammpflanze U. tomentosa verwendet werden. Die volkstümliche Bezeichnung »uña de gato« steht in Südamerika nicht nur für diese Spezies, sondern für mindestens 17 weitere Pflanzenarten aus verschiedensten Familien, die sich zum Teil auch in ungeprüften Nahrungsergänzungsmitteln oft mit falscher Deklaration der Inhaltsstoffe wiederfinden. Uncaria guianensis, die zweite Art der Gattung in Südamerika, unterscheidet sich deutlich in den Inhaltsstoffen, weshalb sie als Stammpflanze auszuschließen ist. Aber auch definiertes Material von U. tomentosa muss auf die Abwesenheit der tetrazyklischen Oxindolalkaloide geprüft sein, da ansonsten, wegen der Antagonisierung der immunologischen Wirkungen der pentazyklischen Alkaloide, mit einer unbefriedigenden Wirkung und auch mit kardiovaskulären unerwünschten Wirkungen gerechnet werden muss. Da die Stammrinde leichter zu ernten ist als die Wurzeln, dient diese häufig als Ausgangsmaterial vor allem für Nahrungsergänzungsmittel. Der Alkaloidgehalt im Stamm ist allerdings wesentlich geringer als in der Wurzel. Da die meisten klinischen und pharmakologischen Befunde auf Extrakten aus der Wurzel basieren, dürfen die experimentellen Daten zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht auf Produkte aus der Stammrinde oder generell auf »cat's claw«-Produkte übertragen werden. Die Daten der pharmakologischen und klinischen Tests lassen das therapeutische Potenzial standardisierter Extrakte des pentazyklischen Chemotyps von U. tomentosa erahnen. Wünschenswert wäre die Absicherung der therapeutischen Aktivität durch weitere GCP-konforme klinische Studien. Im Beratungsgespräch an der Tara sollte der Patient und Kunde auf jeden Fall auf die gravierenden Unterschiede zwischen ungeprüften Nahrungsergänzungsmitteln, die auch in Österreich zusehends über das Internet bestellt werden, und standardisierten Phytopharmaka hingewiesen werden.

Literatur beim Verfasser

Ao. Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Reinhard Länger
Institut für Pharmakognosie
Universität Wien
Pharmaziezentrum
Althanstr. 14, 1090 Wien

* Nach einem Vortrag beim Meeting der American Society of Pharmacognosy gemeinsam mit dem Council for Responsible Nutrition, 8.–11. November, Monterey, CA, USA.

Zum Anfang

Besuchen Sie uns auch unter www.apoverlag.at