Mag. pharm. Karin Nemec,
Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

COPD: verbesserte und neue Therapieansätze

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Therapie. Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung zeigt einen schleichenden Verlauf und aufgrund der irreversiblen Veränderungen im Bereich der Atemwege eine schlechte Prognose. Um so wichtiger sind frühzeitige Diagnose und rechtzeitige Behandlung. Nachdem lange Zeit vor allem Beta₂-Sympathomimetika, Anticholinergika und Theophyllin als Arzneimitteln zur Verfügung standen, sind mittlerweile neue beziehungsweise verbesserte Therapieansätze vorhanden und erste neue Substanzklassen in klinischer Prüfung.

Mag. pharm. Karin Nemec

Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Nach Angaben der WHO ist die COPD (chronic obstructive pulmonary disease) weltweit die fünfthäufigste Todesursache, 2020 wird sie an dritter Stelle liegen. In Österreich leiden darunter etwa 400.000 Personen.
Die COPD ist definiert als Erkrankung mit ständig nachweisbarer, meist progredienter Atemwegsobstruktion als Folge einer chronischen Bronchitis und/oder eines Emphysems. Als Hauptsymptom gilt die Belastungsdyspnoe, entzündliche Veränderungen können vorliegen. Laut WHO-Definition liegt eine chronische Bronchitis dann vor, wenn Husten und Auswurf über wenigstens drei Monate in mindestens zwei aufeinander folgenden Jahren bestehen und andere Ursachen für den Husten ausgeschlossen werden können. Bei der einfachen chronischen Bronchitis bestehen außer Husten und Auswurf keine Beeinträchtigungen, bei der obstruktiven chronischen Bronchitis kommen Schleimhautödeme, Zerstörung der Bronchuswand, vermehrter Luftgehalt in der Lunge (Überblähung) und Zerstörung der Zwischenwände der Alveolen (Emphysem) hinzu, wodurch es zu erhöhten Atemwegswiderständen, exspiratorischem Bronchialkollaps, Beeinträchtigung des Gasaustausches und Lungenhochdruck kommen kann (1).
Die pathologischen Veränderungen sind irreversibel; die Strömungsbehinderung und die Beeinträchtigung des Gasaustausches lassen sich durch Medikamente nur teilweise beeinflussen.
Als oberste Ziele des COPD-Managements nennt der Konsensus der Österreichischen Gesellschaft für Lungenerkrankungen und Tuberkulose die Verzögerung der neutrophilen-dominierten Entzündung der Bronchialwand und der Lungenparenchymschädigung sowie die Verhinderung sekundärer Komplikationen wie Emphysem, Hypoxämie, Polyglobulie (Vermehrung der Erythrozyten im Blut) und Lungenhochdruck.

Abgrenzung COPD – Asthma
Eine Obstruktion der Atemwege und entzündliche Prozesse finden sich sowohl bei der COPD als auch beim Asthma. Die beiden Erkrankungen unterscheiden sich aber in Ätiologie und Charakteristik der pathologischen Veränderungen. Die Entzündungsmediatoren bei der COPD sind vor allem neutrophile Granulozyten, während für Asthma eine eosinophile Infiltration der Atemwege charakteristisch ist.
Für die Bronchokonstriktion bei der COPD ist die permanente Verengung der Luftströmung typisch – im Gegensatz zur anfallsartigen Konstriktion beim Asthma.
Beim Asthma liegen Hyperreaktivität und eine nur gering erhöhte Schleimsekretion vor, bei der COPD ist der Auswurf deutlich erhöht, ohne dass eine Hyperreaktivität nachzuweisen ist (Abb. 1).

Abb. 1: Differenzialdiagnostische Unterscheidung COPD – Asthma

In Anlehnung an die Definition der Asthmastadien wurde die COPD ebenfalls in Stadien eingeteilt (Abb. 2).

Abb. 2: Definition der COPD-Stadien (2)

Trotz der Unterschiede zwischen COPD und Asthma bronchiale findet sich manchmal ein fließender Übergang zwischen beiden Erkrankungen. COPD-Patienten zeigen öfters eine gesteigerte Reagibilität der Bronchien, und bei chronischem Asthma können irreversible Obstruktionen auftreten.

Epidemiologie und Pathogenese
Die Hauptursache der COPD ist mit etwa 80% das Zigarettenrauchen, wobei das Fortschreiten der Erkrankung mit der Zahl der konsumierten Zigaretten korreliert. Weitere Risikofaktoren sind Pfeifen- und Zigarrenrauchen, Passivrauchen, berufliche Schadstoffexposition, niedriger sozioökonomischer Status (»blue collar worker«) und genetisch bedingter Alpha₁-Antitrypsinmangel (*, 3, 4, 5). Die Therapierbarkeit der COPD ist nicht besonders gut; als Haupttodesursachen neben der eigentlichen Erkrankung gelten kardiovaskuläre Folgeerkrankungen und das Bronchialkarzinom.
Durch die ständige Einwirkung von Noxen kommt es zu einer Entzündungsreaktion, die durch die Aktivierung von Makrophagen und polymorphkernigen Neutrophilen gekennzeichnet ist. Diese aktivierten Entzündungszellen setzen Mediatoren und Enzyme frei, die eine Bronchokonstriktion hervorrufen. Die Mediatoren regen im Zuge einer COPD die Schleimproduktion an und erschweren das Atmen. Die geschädigten Atemwege stellen einen idealen Nährboden für Bakterien dar, Lungenentzündungen sind die Folge. Schließlich wird die Alveolararchitektur durch elastolytische Enzyme zerstört, und es bildet sich ein Emphysem. Die Lunge verliert die Fähigkeit, Kohlendioxid gegen Sauerstoff auszutauschen. Die Folge ist extreme Kurzatmigkeit, selbst bei kleinster Anstrengung.



Allgemeinmaßnahmen

• Raucherentwöhnung
Als erste Maßnahme muss die erfolgreiche Raucherentwöhnung genannt werden, die allerdings auch bei sehr motivierten Patienten nach einem Jahr nur bei 20–40% gelingt. Ist der totale Zigarettenentzug nicht möglich, so sollte zumindest eine Reduktion der gerauchten Zigaretten auf weniger als 10 pro Tag erfolgen.
• Ernährung
Etwa ein Drittel bis die Hälfte der COPD-Patienten ist untergewichtig oder hat einen schlechten Ernährungsstatus. Damit verbunden sind Schwäche der Atemmuskulatur, Müdigkeit und Verschlechterung der Dyspnoe. Der COPD-Patient sollte daher auf ausreichende Kalorienzufuhr und eine ausgewogene Ernährung achten, Obst und Gemüse dürfen keinesfalls fehlen.
• Bewegung
Physisches Training ist ein wichtiger Bestandteil in der Rehabilitation von COPD-Patienten. Obwohl durch körperliche Bewegung die Lungenfunktion nicht signifikant gesteigert werden kann, führt sie bei vielen Patienten zu einer symptomatischen Besserung ihrer Beschwerden. Zu den empfohlenen Trainingseinheiten zählen tägliches zügiges Gehen oder Radfahren für die Dauer von mindestens einer halben Stunde. Ebenso wichtig ist die Verbesserung von Thoraxbeweglichkeit und Atemmuskelkraft, da bei manchen Patienten schon das Heben der Arme zu Atembehinderung und Dyspnoe führen kann, wodurch auch einfache Tätigkeiten des täglichen Lebens nicht ausgeführt werden können.
• Atemtherapie
Oberstes Ziel des Atemtrainings ist die Verringerung der Atemnot. Durch die geeignete Atemtechnik lassen sich die Atemfrequenz senken und der Gasaustausch verbessern (Abb. 3). Der Patient ist dadurch in der Lage, unter Belastung leichter auszuatmen und falsche Atemtechniken zu verhindern.

Abb. 3: Atemtechnik als Allgemeinmaßnahme bei COPD (6)

Die Lippenbremse hilft, bei körperlich anstrengenden Tätigkeiten einen exspiratorischen Tracheobronchialkollaps zu vermeiden. Die angeführten Körperhaltungen (Reitsitz, Kutschersitz, etc.) erleichtern bei Atemnot den Einsatz der Atemmuskulatur, erweitern die Luftwege und entblähen die Lunge.
Beim Husten wird empfohlen, gegen den Handrücken als Widerstand zu husten, um den beim Husten nach tiefem Einatmen entstehenden hohen intrathorekalen Druck zu vermeiden. Schleim sollte zuerst mittels forciertem Abhauchen in die Trachea befördert und erst dann – immer im Sitzen, nie im Liegen – abgehustet werden.



Exazerbationsprophylaxe

Exazerbationen bei der COPD führen bei etwa 25% der Patienten zu einer mindestens einen Monat, bei ca. 10% zu einer drei Monate andauernden, bei manchen Patienten auch irreversiblen Verschlechterung der Lungenfunktion. Die Exazerbation, der eine einwöchige Prodromalphase mit grippeähnlichen Symptomen vorausgeht, erfolgt dann sehr rasch meist innerhalb eines Tages und führt zu plötzlicher Verschlechterung mit massiver Atemnot und vermehrtem Husten. Sie tritt im Schnitt 2,4 mal pro Jahr auf (7).

Abb. 4: Therapieziele der chronisch obstruktiven Bronchitis (1)

Als Auslöser gelten Umweltverschmutzung, Missachtung der Therapiepläne, vor allem aber Infektionen. Daher ist die Grippeprophylaxe in Form der Influenza-Schutzimpfung eine wichtige Maßnahme, um Exazerbationen zu vermeiden. Eine Pneumokokken-Schutzimpfung ist ebenfalls zu empfehlen.
Im Falle einer mukosalen bakteriellen Kolonisation der Lunge findet sich ein signifikanter Anstieg der TNF-Alpha- und der Interleukin-8-Konzentration und eine Akkumulation von neutrophilen Granulozyten. Je nach Stadium der COPD können im Sputum unterschiedliche Erregergruppen nachgewiesen werden. Bei Patienten mit geringerem Schweregrad finden sich vermehrt Pneumokokken, Streptokokkus pneumoniae oder Moraxella catarrhalis, bei Patienten mit stärkerer Schädigung gramnegative Erreger wie Haemophilus influenzae, Klebsiellen, Escherichia coli oder Pseudomonas aeruginosa. Atypische Keime wie Mycobakterien oder Chlamydien kommen als potenzielle Auslöser einer Exazerbation ebenfalls in Frage.

Tiotropiumbromid ist ein neues Anticholinergikum, dessen Markteinführung in Europa Mitte 2002 erfolgen soll.

Die Wahl des richtigen Antibiotikums – zur Auswahl stehen Chinolone, Beta-Laktamantibiotika, orale Cephalosporine und Makrolide – ist von eminenter Wichtigkeit für die Therapie der akuten Exazerbation durch pathogene Keime. Im Allgemeinen reicht eine Behandlungsdauer von einer Woche; sollte der Patient nach drei bis fünf Tagen keine Besserung verspüren, ist das Antibiotikum zu wechseln.
Die Antibiotikagabe stellt keine Prophylaxe der Exazerbation dar und ist nur bei akuter Bronchitisexazerbation mit purulentem Sputum indiziert.



Medikamentöse Therapie

Für die medikamentöse Therapie der Atemnot bei der COPD wird, je nach Schweregrad der Erkrankung und Ansprechen des Patienten, ein stufenweises Vorgehen empfohlen (Abb. 5) (1).

Abb. 5: Medikamentöse Langzeittherapie der COPD (1)

Die Behandlung sollte konsequent ab dem Stadium I der COPD durch den Facharzt erfolgen.
Für den Erfolg der Therapie ebenso wichtig wie die Wahl des richtigen Arzneimittels sind Aufklärung und Schulung des Patienten durch den Apotheker, vor allem wenn eine inhalative Arzneiform verordnet wird. Dazu gehört das Erlernen des richtigen Umgangs mit den unterschiedlichen Inhalationsgeräten, die entsprechenden Hygienemaßnahmen, die fachgerechte Verwendung von Vorschaltkammern (Spacern) und das Erlernen eines effizienten Notfallsmanagements. Es ist wichtig für den Patienten zu wissen, dass es bei der Anwendung inhalativer Therapien zu einem paradoxen Bronchospasmus mit akuter Dyspnoe kommen kann. Die Anwendung sollte dann sofort abgebrochen und auf Alternativen umgestellt werden.
Welche Therapieempfehlungen gegeben werden, ist länderabhängig. Ein Vergleich der Richtlinien zur Behandlung, der Definitionen und der Einteilung der Schweregrade der COPD aus mehreren Ländern, darunter die USA, Großbritannien, Deutschland und Österreich, zeigt deutliche Unterschiede. Übereinstimmung herrscht in der Empfehlung von Anticholinergika, Beta₂-Sympathomimetika und Theophyllin (mit Ausnahme der USA, die Xanthine als fraglich bewerten). Kurzwirksame Beta₂-Sympathomimetika sind Mittel der Wahl, bei ungenügendem Ansprechen sind langwirksame indiziert. Anticholinergika werden in manchen Richtlinien potenter als Beta₂-Sympathomimetika eingestuft (8, 9) Kritische Analysen konnten keine Beweise für die Wirksamkeit einiger etablierter Arzneistoffgruppen bei der COPD erbringen, das Problem liegt hierbei allerdings in der Bewertung der Therapie nach einer nachweislichen Verbesserung des FEV₁, die manche Substanzklassen nicht erbringen konnten (10, 11, 12, 13). Die alleinige Beurteilung von Arzneistoffen nach ihrem Effekt auf die Spirometrie scheint aber nicht zu genügen, sondern es sollten auch Parameter wie die Verbesserung von Symptomen und damit die Lebensqualität des Patienten erfasst werden (9).

Lungenfunktionsprüfung, Spirometrie Die Spirometrie ist die Messung atemabhängiger Volumensschwankungen an der Mundöffnung im zeitlichen Verlauf und ist Basis jeder Lungenfunktionsprüfung. Sie dient der Erfassung der Konsequenzen bronchopulmonaler Erkrankungen für zeitabhängige Volumenänderungen bei der Atmung unter Ruhebedingungen und maximaler Anstrengung (über die Messung der Lungenvolumina). Bei der COPD wird sie verwendet zur Differenzialdiagnose restriktiver/obstruktiver Ventilationsstörungen und zur Beurteilung des Schweregrads. Durch die Spirographie ergeben sich die statischen (VT, IRV, ERV, VC, FRC, RV und TLC) und die dynamischen (FVC, FEV1) Lungenvolumina, die alle in Liter angegeben werden. FVC (forcierte Vitalkapazität) ist das Gasvolumen, das nach maximaler Inspiration durch forcierte Exspiration ausgeatmet werden kann FEV1 (forcierte Exspiration über 1s, Einsekundenkapazität) ist das Gasvolumen, das innerhalb der ersten Sekunde einer maximal willkürlichen Exspiration ausgeatmet werden kann. Aus: J. Lorenz. »Checkliste Pneumologie«, 1998, Georg Thieme Verlag; Stuttgart, New York

Die Arzneistoffe, die bei der COPD zum Einsatz kommen, sind auch fixer Bestandteil der medikamentösen Asthmatherapie, allerdings ist die Responderrate unter den Asthmatikern wesentlich höher als unter COPD-Patienten. Durch die Arzneimitteltherapie soll das Befinden des Patienten positiv beeinflusst und Symptome wie Dyspnoe, Husten oder Schleimsekretion sowie Funktionsparameter (FEV₁, Residualvolumen, arterielle Blutgase) verbessert werden. Für die Therapie der akuten Exazerbation der COPD siehe Abbildung 6 (1).

Abb. 6: Behandlung der akuten Exazerbation (1)

• Beta₂-Sympathomimetika
Beta₂-Sympathomimetika gelten als Basistherapeutika bei Atemnot, sind bei der COPD allerdings nicht so wirksam wie bei Asthma und wirken nur gegen die reversible Komponente der Erkrankung. Sie werden meist inhalativ appliziert, und es können je nach Bedarf und Wirkdauer der Substanz alle 3–4 Stunden 1–2 Sprühstöße oder Pulverdosen verabreicht werden. Keinesfalls sollte öfter dosiert werden, da Überdosierungen auch bei selektiven Beta₂-Sympathomimetika zu Arrhythmien führen können. Bei chronischer Atemnot sind Beta₂-Sympathomimetika mit längerer Wirkdauer wie Salmeterol (Serevent®) oder Formoterol (Foradil®, Oxis®) die Mittel der Wahl. Beide Substanzen haben eine Wirkdauer von etwa 12 Stunden. Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt erst nach etwa 10–20 Minuten, es ist daher nicht zur Linderung der akuten Atemnot geeignet. Für diese Fälle sind Formoterol und kurzwirksame inhalative Beta₂-Sympathomimetika indiziert (Abb. 7) (14, 15).

Abb. 7: Übersicht über die inhalativen Arzneistoffe zur COPD-Therapie

Für Patienten, die mit der Inhalationstechnik nicht zurechtkommen, bietet sich die orale Gabe eines langwirksamen Beta₂-Sympathomimetikums wie Bambuterol (Bambec®) an. Bambuterol hat als Prodrug von Terbutalin eine Wirkdauer von etwa 24 Stunden und muss daher nur einmal täglich abends verabreicht werden.
• Anticholinergika
Sollte der Patient auf Beta₂-Sympathomimetika nicht oder zu wenig ansprechen, empfiehlt sich die Therapie mit Anticholinergika. Auch eine Kombination beider Substanzklassen ist sinnvoll. Zum Einsatz kommen quartäre Derivate des Atropin wie Ipratropiumbromid, die keine zentralen Wirkungen des Atropin aufweisen. Durch die Senkung des Vagustonus, der maßgeblich zur Atemwegsobstruktion beiträgt, ist ihr bronchienerweiternder Effekt in manchen Fällen dem der Beta₂-Sympathomimetika überlegen.
Derzeit einziges auf dem österreichischen Markt befindliches Anticholinergikum ist Ipratropiumbromid (Atrovent®). Der Wirkungseintritt erfolgt nach 15–60 Minuten, die Wirkung hält bis zu acht Stunden an. Es sollte daher nicht bei Bedarf, sondern nach einem fixen Therapieplan verabreicht werden, und zwar dreimal täglich 2 Sprühstöße (16).
Tiotropiumbromid (Spiriva®) ist ein neues Anticholinergikum, dessen Markteinführung in Europa Mitte 2002 erfolgen soll (Abb. 8). Es dissoziiert sehr langsam von M₁-Rezeptoren, die an den parasympathischen Ganglien die cholinerge Bronchokonstriktion vermitteln, und M₃-Rezeptoren, die an den glatten Muskelzellen und den sekretorischen Zellen der Atemwege Bronchokonstriktion und Schleimsekretion vermitteln; es dissoziiert rasch von M₂-Rezeptoren, die an den cholinergen Nervenendigungen die Freisetzung von Acetylcholin hemmen und als inhibitorische Feedback-Rezeptoren fungieren (17). Die Blockade der M₂-Rezeptoren führt somit zu einer vermehrten Acetylcholinfreisetzung, die man durch die Entwicklung von rezeptorselektiven Parasympatholytika zu vermeiden sucht. Die Wirkdauer von Tiotropiumbromid nach einmaliger inhalativer Gabe beträgt bei COPD-Patienten mehr als 24 Stunden, es traten keine kardiovaskulären oder respiratorischen Nebenwirkungen auf. Bei höherer Dosierung kann es zu Mundtrockenheit kommen (18, 19). In einer Phase-II Studie wurden die Effekte der täglichen Gabe von 4,5, 9, 18 und 36 µg Tiotropium über 4 Wochen verglichen, die Dosis von 18 µg täglich von den Autoren für größere Studien empfohlen (20).

Abb. 8: Parasympatholytische Arzneistoffe zur COPD-Behandlung

Über mögliche synergistische Effekte mit anderen Arzneistoffen ist noch nichts bekannt, ebenso fehlen Daten über den Einsatz von Tiotropium bei der akuten Exazerbation (9).
• Theophyllin
Theophyllin (Unifyl®, Theospirex®, Mundiphyllin®, Euphyllin®) ist trotz seiner geringen therapeutischen Breite aufgrund seiner bronchodilatorischen Wirkung, der Stimulierung des Atemzentrums und der Zwerchfelltätigkeit, der Verbesserung der mukoziliären Clearance und der immunmodulatorischen Eigenschaften unverzichtbarer Bestandteil der medikamentösen COPD-Therapie. Theophyllin senkt den peripheren Widerstand im Pulmonalkreislauf und bewirkt eine Dilatation der Koronargefäße, eine positiv inotrope Stimulation des Herzens und des Zentralnervensystems sowie eine Steigerung der Harnausscheidung (21). Theophyllin ist ein schwacher und unselektiver Phosphodiesteraseinhibitor, hemmt die Neutrophilenfunktion in vitro und reduziert die Neutrophilenzahl im Sputum (22).
Als optimaler therapeutischer Bereich gelten 5–15 µg/ml Plasmakonzentration, der durch die Einnahme von ca. 11 mg pro kg Körpergewicht täglich in Form von oralen Retardpräparaten erzielt werden kann, allerdings profitiert nur jeder zweite Patient von der Theophyllingabe. Die Einnahme sollte – dem zirkadianen Rhythmus angepasst – abends erfolgen. Die Serumkonzentration und die Patientencompliance sollten durch gelegentliche Blutspiegelbestimmungen – Blutabnahme zwölf Stunden nach der letzten Einnahme – überprüft werden.
Besonderes Augenmerk sollte auf etwaige Wechselwirkungen zwischen Theophyllin und anderen Arzneistoffen gelegt werden. Schwerwiegende Wechselwirkungen bedürfen einer Dosisanpassung von Theophyllin um 25–50%, leichtere um 10–25%. (Abb. 9). Bei Rauchern ist die Halbwertszeit verkürzt, daher kann eine höhere Dosis erforderlich sein.

Abb. 9: Wechselwirkungen von Theophyllin mit anderen Arzneistoffen

• Glukokortikoide
Glukokortikoide in der Therapie der COPD sind umstritten, da nur etwa 10% der Patienten zu den Respondern gezählt werden können. Bei der Entzündung im Rahmen der COPD handelt es sich meist um eine neutrophile Infiltration, die durch Glukokortikoide nicht beeinflusst werden kann. Sie scheinen sogar das Überleben der Neutrophilen durch eine Verzögerung von deren Apoptosis zu verlängern und sind nicht in der Lage, erhöhte Interleukin-8- und TNF-Alpha-Konzentrationen zu senken (23). Anders bei der akuten Exazerbation, wo auch ein Anstieg der eosinophilen Granulozyten feststellbar ist (24).
Begonnen werden sollte die Therapie mit 20–40 mg Prednisolonäquivalent oral täglich und nach Besserung auf die minimale orale Erhaltungsdosis von 5–10 mg reduziert werden. Die inhalative Glukokortikoidgabe war bisher in der COPD-Therapie umstritten.
In der ISOLDE-Studie wurde die Wirksamkeit der inhalativen Gabe von 500 µg Fluticason (Flixotide®) zweimal täglich untersucht. Eine Verbesserung der FEV₁ war nicht nachzuweisen, die Zahl der Exazerbationen und die weitere Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patienten konnten jedoch vermindert werden (25).
• Sekretolytika
Die Förderung des Auswurfs kann durch Theophyllin oder Inhalation von Beta₂-Sympathomimetika (eventuell kombiniert mit physiologischer oder hypertoner Kochsalzlösung) erreicht werden. Die Wirksamkeit von Ambroxol oder N-Acetylcystein bei der COPD ist umstritten, sie führen jedoch bei vielen Patienten zu einer subjektiven Besserung ihrer Beschwerden.



Neue Therapiekonzepte

Neben der Synthese von Substanzen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften aus bereits in Verwendung befindlichen Arzneistoffgruppen wie den Anticholinergika oder Beta₂-Sympathomimetika öffnet sich aufgrund jüngster Grundlagenforschung auf dem Gebiet der neutrophilen Entzündung der COPD ein ganzes Feld möglicher neuer Therapiekonzepte. Durch die genauere Kenntnis der Entzündungsmediatoren wie Leukotrien B₄ oder Interleukin 8 wurde die Entwicklung spezifischer Rezeptorantagonisten möglich. Weitere Ansätze stellen die Inhibitoren der Phosphordiesterase-4, von NF-KappaB, Proteasen, der neutrophilen Elastase und Matrixmetalloproteasen und der Ersatz der endogenen Antiprotease Alpha₁-Antitrypsin sowie des SLPIs (secretory leukocyte protease inhibitor) dar. Vielleicht wird es in Zukunft auch möglich sein, durch Zytokine wie den Hepatic growth factor oder Retinoidrezeptoragonisten bereits zerstörte Alveolen wieder nachwachsen zu lassen (Abb. 10, unser Einstiegsbild).

Abb. 10: Targets für neue Therapiekonzepte bei der COPD. Durch Zigarettenrauch oder andere Noxen setzen aktivierte Makrophagen neutrophile chemotaktische Faktoren wie IL-8 oder Leukotrien B4 frei. Durch das macrophage chemoattractant peptide 1(MCP-1) scheinen weitere Makrophagen aktiviert und rekrutiert zu werden, die Proteasen wie die neutrophile Elastase und Matrixmetalloproteasen freisetzen, wodurch es zur Zerstörung von Lungenparenchym kommt. Diesen Enzymen wirken Proteaseinhibitoren wie Alpha1-Antitrypsin und SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor) entgegen. Zytotoxische T-Zellen (CD8+) scheinen an der inflammatorischen Kaskade beteiligt (26).

• PDE₄-Inhibitoren (Phosphordiesterase-4 Inhibitoren)
Durch die Hemmung der Phosphordiesterase-4, des prädominanten Isoenzym in Entzündungszellen, steigt der cAMP-Gehalt in den Neutrophilen, was zu verminderter Chemotaxis, Aktivierung und Degranulierung führt. Weiters hemmen PDE₄-Inhibitoren die Funktion der Makrophagen und der CD8⁺-T-Lymphozyten (Abb. 11). Die Substanzen aus der ersten Generation der PDE₄-Inhibitoren wie Rolipram kamen aufgrund ihrer Nebenwirkungen, besonders der Nausea, nicht zum klinischen Einsatz, bei der zweiten Generation sind erste klinische Untersuchungen vielversprechend.

Abb. 11: PDE4-Inhibitoren hemmen die Aktivität von Neutrophilen, Makrophagen und CD8+-T-Lymphozyten

Cilomast (Ariflo®, Abb. 12), ein oraler und selektiver PDE₄-Inhibitor, zeigte in einer Dosierung von 15 mg zweimal täglich in einer Studie an 424 Patienten eine signifikante Verbesserung des FEV₁, aber keine Veränderung der Parameter der Lebensqualität (27).

Abb. 12: Cilomilast, ein PDE4-Inhibitor der zweiten Generation

Als andere antiinflammatorische Therapieoptionen sind NF-KappaB-Inhibitoren, Adhäsionsmolekülblocker, p58 MAP (mitogen activated protein) – Kinaseinhibitoren oder Interleukin-10 von Interesse. Die Hemmung des Transkriptionsfaktor NF-KappaB, der die Expression von Interleukin-8 und TNF-Alpha reguliert, könnte die neutrophile Entzündung unterdrücken. Interleukin-10 hemmt die Sekretion von Interleukin-8 und TNF-Alpha aus Makrophagen.
• LTB₄-Inhibitoren
Leukotrien B₄ ist im Sputum von COPD-Patienten zu finden, wird durch die 5-Lipoxygenase in den alveolaren Makrophagen und Neutrophilen synthetisiert und wirkt möglicherweise synergistisch mit Interleukin-8. Zurzeit sind einige LTB₄-Antagonisten in Entwicklung, die die neutrophile Chemotaxis in den Atemwegen hemmen sollen, vergleichbar der Wirkung des Cysteinylleukotrien-(LTC₄, LTD₄, LTE₄)-Inhibitors Montelukast bei Asthma (28, 29).
Die Inhibition anderer Mediatoren wie Interleukin-8 und TNF-Alpha, die beide im Sputum von COPD-Patienten erhöht sind (30), scheint im Moment noch nicht sehr vielversprechend. Ein erster nicht-peptidischer Inhibitor des IL-8-Rezeptors blockiert die chemotaktische Antwort der Neutrophilen auf IL-8. Die längerdauernde Anwendung von TNF-Alpha-Antikörpern oder löslichen TNF-Rezeptoren scheint für den Einsatz bei COPD-Patienten nicht sehr wahrscheinlich.
• Proteaseninhibitoren
Bei der COPD scheint ein Ungleichgewicht zwischen Proteasen, die Elastin und andere Strukturproteine abbauen, wie die neutrophile Elastase, Kathepsine oder Metallomatrixproteinasen, und Antiproteasen, die dies verhindern, zu bestehen. Eine Verschiebung und Beeinflussung des Gleichgewichts zugunsten der Antiproteasen ist als Therapie denkbar; ein erster Versuch ist mit dem Ersatz der endogenen Protease Alpha₁-Antitrypsin beim genetisch bedingten Alpha₁-Antitrypsinmangel getan.

Anschrift der Verfasser:
Mag. pharm. Karin Nemec, Anstaltsapotheke Donauspital/SMZ-Ost, Langobardenstraße 122, A-1220 Wien, Tel: +43 1 288 02 5127, E-Mail: karin.nemec@smz.magwien.gv.at

Univ.-Prof. Mag. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Institut für Pharmazeutische Chemie, Johann Wolfgang Goethe Universität, Marie-Curie-Straße 9, D-60439 Frankfurt am Main, Tel: +49 69 798 29339, E-Mail: Schubert-Zsilavecz@pharmchem.uni-frankfurt.de

Literatur in der Redaktion

* Alpha₁-Antitrypsin hemmt die Aktivität spezifischer proteolytischer Enzyme wie Trypsin, Chymotrypsin und Leukozytenelastase. Werden sie durch Alpha₁-Antitrypsin nicht inaktiviert, zerstören sie das elastische pulmonale Gewebe, was zur Entwicklung eines Emphysems führt.

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