Pharmaka in der Schwangerschaft

Dr. Wolfgang Kämmerer

Zu diesem Thema sprach Chefapotheker Dr. Wolfgang Kämmerer, Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken GmbH, Wiesbaden
Nach der Matura, einer kaufmännischen Lehre und dem Pharmaziestudium promovierte Dr. Kämmerer bei Prof. Mutschler und trat später in den Apothekenbereich der Kliniken »Dr.-Horst-Schmidt« in Wiesbaden ein. 1991 wurde er dort Chefapotheker und bekam 1998 die Leitung der gesamten Materialwirtschaft anvertraut. Über seine Auskunftsfunktion im Rahmen der Landesapothekerkammer, so erläuterte Dr. Kämmerer, beziehe er die Erfahrung, welche Probleme Kollegen – aber auch Ärzte – mit der Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft im ambulanten Bereich haben.

Die inzwischen historische Katastrophe des Contergan® hat die Sicherheitsansprüche für Arzneimittel in der Schwangerschaft in Fachkreisen und beim Publikum drastisch erhöht. Dabei ist »Thalidomid« außerordentlich gut verträglich und zeigt in Mengen bis 15 g kaum Toxizität. Allein in Deutschland zählte man damals 10.000 kindliche Missbildungen, die auf die 1963 beschriebenen negativen Eigenschaften des »Thalidomid« zurückzuführen waren und die Bedeutung der Chiralität von Arzneistoffen auf traurige Weise dokumentierte: Während das R-Enantiomer immunmodulatorisch und antientzündliche Wirkungen zeigt und kürzlich in den USA zur Lepra-Behandlung zugelassen wurde, ist das S-Enantiomer für die Teratogenität verantwortlich.



Unterschiedliche Risikoeinstufungen

Arzneimittelbehörde und Pharmafirmen geben in den offiziell zugelassenen Fach- und Gebrauchsinformationen immer wieder die Standardempfehlung »Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker« ab, mit der sie die Beantwortung von individuellen Fragen besorgter Frauen auf diese beiden Berufsgruppen abschieben. Nur mit Hilfe umfangreicher Datenbanken lassen sich heute abgesicherte Empfehlungen geben. An den Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken stehen sie zur Verfügung, in der öffentlichen Apotheke aber – wenn überhaupt – nicht in diesem Ausmaß.
Erstens ist die Zugangsberechtigung sehr teuer, zweitens fehlt die Erfahrung im Umgang mit Datenbanken, und drittens ist in einer öffentlichen Apotheke kaum Zeit, um im Detail zu recherchieren (Tab. 1).

Trotz seiner umfangreichen Informationshilfen bleiben selbst für Dr. Kämmerer noch immer Anfragen übrig, die schwer zu beantworten sind, weil aus unerfindlichen Gründen ein und derselbe Wirkstoff in verschiedenen Präparaten als unterschiedlich gefährlich eingestuft wird (Tab. 2).

Risikoprofile häufig verwendeter Arzneistoffe

Unter den von Dr. Kämmerer erwähnten, zahlreichen Arzneimitteln werden anschließend jene genannt, die indikationsgemäß im reproduktionsfähigen Alter Verwendung finden können und deshalb besonderer Aufmerksamkeit bei der Abgabe bedürfen.
Gleich zu Beginn stellte Dr. Kämmerer klar: "Verglichen mit Arzneistoffen ist Alkohol viel häufiger ein Auslöser kindlicher Missbildungen. So genügen regelmäßig genossen 20–25g Alkohol (entsprechend 300ml Wein), um eine Alkoholembryopathie auszulösen!" Wird in der Schwangerschaft weiter Alkohol konsumiert, treten derartige Veränderungen in 40% der Fälle auf.

Arzneistoffe mit erwiesenem embryo-/fetotoxischem Potenzial
• Antiepileptika: »Carbamazepin«, »Phenytoin«, »Valproinsäure«
• Cumarin-Antikoagulantien: sie können zu embryofetalen Blutungen führen
• Lithium
• Retinoide: »Acitretin«; »Etretinat«, »Isotretinoin«, »Tretinoin«
• Tetrazyklin ab der 15 SSW.
• Vitamine A und D

Unter Antidiabetika gelten die Sulfonylharnstoffe in der Schwangerschaft als kontraindiziert, wobei bei »Glibenzamid« ein Umdenkprozess im Gange ist, da es neuesten Untersuchungen zufolge kaum in den fetalen Kreislauf übergeht. Leider fehlen noch immer Daten zur perinatalen Mortalität und Teratogenität, was schade ist, weil eine Anwendung bei Schwangerschaftsdiabetes prinzipiell sinnvoll wäre. Hypoglykämien dürften übrigens unter diesem Sulfonylharnstoff auch nicht häufiger sein, als beim bisher bevorzugten Insulin.
Bei den Cholesterinsenkern sieht die FDA mehr Schaden als Nutzen, weil Cholesterol als Biobaustein für den Fetus notwendig ist und rät von einer Anwendung in der Schwangerschaft ab.

Arzneistoffe, deren Embryo-/Fetotoxizität diskutiert wird
Dr. Kämmerer nannte mehrere recht gängige Gruppen, bei denen Vorsicht am Platz sein sollte:
• ACE-Hemmer: Anurie, Schädel deformationen im 2. Trimenon
• Aminoglykosid-Antibiotika: Gehörschäden
• Benzodiazepine: »Flopp-infant-Syndrom« (postpartal schlaffer Muskeltonus, schwache Reflexe, Hypothermie). Der Referent verglich den Status der Kinder anschaulich mit einem Boxer der k.o. in den Seilen hängt.
• Chinolone: Knorpelschädigungen.

Arzneistoffe, deren Anwendung individuell abgeschätzt werden sollte
• »Aciclovir« und »Cotrimazol«: im Tierversuch wirken beide Präparate eindeutig teratogen, doch bei einigen hundert Schwangerschaften sind in Normdosierungen bislang keine Hinweise auf toxische Eigenschaften gefunden worden.
• Androgene: Sie können Virilisierungserscheinungen an weiblichen Feten hervorrufen. Solche Missbildungen sind jedoch im Notfall operativ gut behebbar.
• Glukokortikoide: Wenn z.B. die Mutter Asthma hat, besteht zwingende Indikation zur Gabe. Auch bei Langzeiteinnahme dürfte kein Missbildungsrisiko bestehen.

Applikationsarten und Risiko
Die lokale Applikation hat üblicher Weise ein anderes Risikoprofil als die systemische Anwendung. So gelten beispielsweise die in Tab. 3 angeführten Dermatika als weitgehend unbedenklich.

Arzneimittel bei Beschwerden in der Schwangerschaft

Schmerzmittel
Vor Schmerzen ist niemand gefeit, und natürlich können Kopfweh oder Zahnschmerzen auch bei Schwangeren auftreten.
• ASS zählt zu den am weitesten verbreiteten Analgetika und weist kein Teratogenitätsrisiko beim Menschen auf, wohl aber im Tierversuch in höherer Dosierung. In der Spätschwangerschaft kann unter ASS die Geburt verzögert und verlängert werden. Bei Neugeborenen wurde ein vorzeitiger Verschluss zwischen Aorta und Pulmonalarterie (Ductus Botalli) festgestellt und weiters eine Neugeborenen-Hämorrhagie beobachtet.
• Paracetamol gilt daher als bessere Alternative.

Gastrointestinale Beschwerden
• Bei Sodbrennen werden Antacida (außer den Na-haltigen) und »Sucralfat« in allen Registern als unbedenkliche Mittel geführt.
• Sollte Erbrechen auftreten, kann man auf »Meclozin«, »Metoclopramid« und »Dimenhydranat« zurückgreifen, welche allesamt die FDA-Klassifikation »B« erhalten haben. Eine Alternative sind Ingwerwurzel-Extrakte in Kapselform, wenngleich Daten über ein eventuelles Teratogenitätsrisiko fehlen. Die deutsche Kommission E lässt Ingwer in der Schwangerschaft nur zur kurzdauernden Verwendung zu. (In afrikanischen Ländern wie dem Senegal, wo Ingwer als Nahrungsmittel breite Anwendung findet, sagt man ihm abortive Wirkung nach. Anm. d. Red.)
• Bei Magen-Darm-Ulzera gelten »Ranitidin« und »Famotidin« als Mittel der Wahl.
• Bei Blähungen ist das unbedenkliche »Dimethicon« einsetzbar.

Verstopfung
Sie macht den Schwangeren häufig Beschwerden. Therapeutisch gilt »Bisacodyl« in Mengen von 5 mg als unbedenklich. Das Gleiche gilt für die nicht resorbierbare »Laktulose« und für Quellstoffe wie Leinsamen.

Erkältungsbeschwerden
• Bei Husten sind »Codein« und »Dextromethorphan« von der FDA mit »C« klassifiziert, was bedeutet, dass Toxizität im Tierversuch beobachtet wurde und inadäquate Studien am Menschen keine endgültig positiven Aussagen erlauben. Der Nutzen vermag aber das Anwendungsrisiko zu rechtfertigen. »Noscapin« gilt laut Roter Liste nachweislich als nicht bedenklich. Einer Verwendung von »Acetylcystein« als Schleimlöser steht grundsätzlich nichts im Wege.
• Bei den Schnupfenmitteln sollte man auf »Oxymetazolin« oder »Xylometazolin« zurückgreifen, aber im empfohlenen Anwendungsbereich bleiben. Alpha-Mimetika stehen nach der Resorption über die Nasenschleimhaut im Verdacht, die Uterusdurchblutung herabzusetzen und zentralnervöse Nebenwirkungen beim Fetus zu verursachen.
Auf Antibiotika wird man im Einzelfall nicht verzichten können und braucht es auch nicht, weil genügend unbedenkliche Präparate verfügbar sind (Tab. 4).

Allgemeine Empfehlungen

Vitamingaben in der Schwangerschaft können Komplikationen vorbeugen und zählen daher zu den sinnvollen Begleitmaßnahmen. So ging das Eklampsierisiko durch die tägliche Gabe von 1.000 mg Vitamin C und 400 I.U. Vitamin E in einer Studie um 76% zurück. Von Vitamin A gelten laut Dr. Kämmerer 5.000 I.E. von Vitamin D_2,3 400 I.E. bei Schwangeren als unbedenklich.
Vor einem zu hohen Kaffeekonsum sollte man Schwangeren abraten, weil eine tägliche Aufnahme von mehr als 600 mg Koffein die Abortrate erhöhen und einen Anstieg von Frühgeburten verursachen dürfte. Starke Kaffeetrinker nehmen übrigens pro Tag bis zu 3 Gramm Koffein zu sich! In der Schwangerschaft sollten Frauen daher täglich nicht mehr als 400 mg Koffein entsprechend 2–3 Tassen Kaffee trinken, gab der Vortragende zum Abschluss zu bedenken.

Fluoride pro und kontra –
was ist wissenschaftlich gesichert?

Univ.-Prof. Dr. Ellmar Hellwig

Univ.-Prof. Dr. Ellmar Hellwig, Universitätsklinik für Zahnmedizin, Freiburg im Breisgau, stellte mit seinem Vortrag alle herkömmlichen diesbezüglichen Fakten in Frage. Prof. Hellwig arbeitet an der Abteilung für Zahnerhaltung und Parodontologie der Albert-Ludwig-Universität in Freiburg, Deutschland, und stellte die neue Fluoridempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Zahnheilkunde für Kinder bis zum 2. Lebensjahr vor.
Zu der spannenden Frage der Notwendigkeit einer Fluoridprophylaxe gab Prof. Hellwig schlüssige Antworten, die mit althergebrachten Ansichten gründlich aufräumten.

Mit der Überlegung, durch systemische Fluoridierung die Kariesanfälligkeit der Mutter zu reduzieren und zugleich präventive Maßnahmen beim Ungeborenen zu setzen, werden laut Prof. Hellwig falsche Hoffnungen bezüglich des Zahnstatus des künftigen Säuglings gehegt. "Einerseits ist eine Fluoridakkumulation im Oberflächenschmelz nicht zu erwarten, weil die Mineralisation der Zähne vor der Geburt noch unzureichend ist, andererseits belegen Vergleichsstudien, dass Karies bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft Fluoridtabletten einnahmen, sich nicht von jenen unterschieden, wo Mütter Placebos bekamen", lautete die von Literatur (1, 2) gestützte Aussage des Referenten.

Somit besteht vor der Geburt keine gesicherte Möglichkeit, den künftigen Zahnstatus des Neugeborenen mit Fluoriden günstig zu beeinflussen. Ab wann sollte man aber wirklich mit der Kariesprophylaxe bei Kindern beginnen? Im Rahmen seiner Einleitung gab Prof. Hellwig zuerst eine allgemeine Übersicht zum heutigen Stellenwert systemischer und lokaler Fluoridanwendungen.



Fluoridapplikation im Wandel der Zeit

Im heute schon als historisch eingestuften Konzept war es Dogma, dass eine systemische präeruptive Fluoridierung die Zahnschmelzkristalle »perfekter« macht und als Ergebnis die Säurelöslichkeit sinkt. Der Einbau von Fluorid-Ionen in Leerstellen des Ionengitters im gesunden Zahnschmelz sollte dies bewerkstelligen. Davon leitete man eine Reihe von Überlegungen zur pH-Wert-Absenkung, Art und Weise sowie Häufigkeit der Fluorid-Applikation ab.

Das »Haizahn-Experiment«
Das Haigebiss besteht bekanntlich aus reinem Fluoridapatit und ist deshalb auch für experimentelle Untersuchungen besonders verlockend. Mit Zuckerlösung und Bakterien »traktierte« Haizähne entwickeln erstaunlicher Weise Karies wie Menschenzähne. Wird als Vorbehandlung ein fluoridhältiger Zahnlack oder -gel aufgetragen, bleibt der kariöse Prozess aus! Es gibt also keine einfache Korrelation zwischen der Höhe der Fluoridanreicherung im Zahnschmelz und der Kariesanfälligkeit.

Die »neueren« Erkenntnisse
Nach heutigem Wissen kann man den karieshemmenden Effekt einer lokalen Fluoridierung als Folge der Beeinflussung von De- und Remineralisationsprozessen an der Zahnoberfläche auffassen (Abb. 1).
Dabei wird über eine wiederholte Zufuhr niedrig konzentrierter Fluoride eine Erhöhung der Fluoridkonzentration in der Mundhöhle und damit eine Kalziumfluoridfällung erzeugt. Diese bildet am Zahnschmelz ein nur langsam F^--abgebendes Depot.
Die antikariöse Wirksamkeit der Fluoride steht heute außer Zweifel. Aber gleichzeitig hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass selbst eine verlässliche tägliche Fluoridzufuhr – etwa über das Trinkwasser – einzelne Zahnläsionen bei bestimmten Personen nicht verhindern kann (Abb. 2).

Schlussfolgerungen:
• Karies ist multifaktoriell bedingt,
• Karies ist keine Fluoridmangel-Erkrankung,
• Fluoride bleiben wahrscheinlich in vivo auf die kariogene Flora ohne Einfluss,
• Fluoride verlieren mit zunehmender Kariesaktivität ihre Wirksamkeit.



Kariesprophylaxe beim Kleinkind

Die Zeit tradierter Aussagen zu Prophylaxemaßnahmen gegen Karies ist vorbei, stellte Prof. Hellwig fest und präsentierte eine 1992 publizierte Studie zum Kariesbefall von Kindern nach unterschiedlich langer Gabe von Fluoridtabletten (3).
Drei verschiedene Gruppen wurden mit unterschiedlichen Fluoridtabletten-Regimen behandelt und dann die Kariesinzidenz verglichen (Abb. 3).
Die entsprechende Schlussfolgerungen aus dieser Studie lauten nach Prof. Hellwig:
• Der Zeitpunkt des Beginnes der oralen Fluoridprophylaxe hat keinen Einfluss auf die kariesprotektive Wirkung.
• In den ersten 6 Lebensmonaten greifen in der Regel Fluoridierungsmaßnahmen noch nicht.

Wirksamkeit von Fluoridtabletten bei Kleinkindern
Lässt man die Tabletten langsam im Mund zergehen, können sie ihre lokale Wirkung entfalten. Verschluckt man sie hingegen, dann kommt es nur zu einer geringfügigen Erhöhung der Fluoridkonzentration im Speichel und demgemäß nur zu einer geringen lokalen Kariesprotektion. Weil nun Babys und kleine Kinder sofort alles verschlucken, ist bei ihnen die antikariöse Wirkung der Fluoridtabletten nicht nachweisbar (4).
Ein weiterer Beleg für die fast ausschließlich lokale Wirkung der Fluoridtabletten ist die Tatsache, dass der präventive Schutz einer systemischen Fluoridierung aufhört, sobald die Einnahme beendet wird (5). Man gesteht der systemischen Fluoridierung heute einen Beitrag von 5–10% zur jeweils maximal erreichbaren Kariesreduktion bis zum 3. Lebensjahr zu (6).

Toxikologische Aspekte der Fluoridanwendung
Ziel jeder Behandlungsmaßnahme sollte ein optimaler Kariesschutz bei gleichzeitiger Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen sein. Als erstrebenswerte Kenngröße gab Hellwig die Menge von 40–100 µg Fluorid pro kg Körpergewicht an.
Schon eine Fluoridmenge, die einer 0,5 mg Fluoridtablette entspricht, kommt der toxikologisch bedenklichen Grenze von 5 µMol sehr nahe, ab der eine »in vitro« Schädigung von Amnioblasten auftritt (Abb 4).
In Kinderzahnpasten wird das automatische Verschlucken durch eine auf 25% abgesenkte Fluoridmenge berücksichtig, sodass nur völlig unbedenkliche Fluoridwerte im Plasma resultieren.

Bei der Berechnung der optimalen Fluoridmenge dürfen diverse externe Fluoridquellen für die Bevölkerung nicht außer Acht gelassen werden:
• Fluoridiertes Speisesalz erreicht in Deutschland 50% der Einwohner.
• Zahlreiche Mineralwässer beinhalten hohe Fluoridmengen.
• Vielfach unbekannt ist der relativ hohe Fluoridgehalt von einzelnen Babynahrungsmittel.
• Dazu kommt noch die Fluoridzufuhr durch diverse Kariostatika.

Ohne die Erstellung einer »Fluoridbilanz« steigt das Risiko einer zu hohen Fluoridzufuhr mit dem unerwünschten »Erfolg« von unansehnlichen Schmelzflecken. Welche Mengen an Zahnpasten und damit Fluorid von den Kindern tatsächlich geschluckt werden, war Gegenstand einer Mittelwertanalyse aus verschiedenen Studien. Wie den Abbildungen 5, 6 und 7 zu entnehmen ist, würde aus der Kombination von Zahnpaste und NaF-Tabletten eine nicht unbedenkliche Überversorgung resultieren.
Auf diesem Erkenntnisstand beruht die allgemeine Empfehlung von Prof. Hellwig (7) für eine Fluoridierung. Sie soll
• nur in Gebieten mit nicht fluoridiertem Trinkwasser stattfinden,
• nur Kinder ab dem 3. Lebensjahr mit erhöhtem Kariesrisiko umfassen,
• den nationalen Dosierungsrichtlinien entsprechen und
• mittels langsam gekauten oder gelutschten Tabletten erfolgen.
• Weiters sollten die Eltern über die Folgen eines unsachgemäßen Gebrauchs informiert sein.

Fazit
Nach den kürzlich verabschiedeten Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Zahnmedizin sollte die Kariesprophylaxe im Kindesalter nach folgenden Regeln ablaufen:
• Vor dem 6. Lebensmonat sind keine Fluoridierungsmaßnahmen notwendig.
• Mit dem Durchbruch des ersten Milchzahnes sollte das Milchgebiss von den Eltern einmal pro Tag mit einer erbsengroßen Menge einer fluoridhältigen Kinderzahnpaste (500 ppm F^-) gereinigt werden.
Tipp: Falls die Kinderzahnpaste einmal ausgegangen ist, kann man die Erwachsenen-Zahnpaste verwenden und einen quer zur Bürste verlaufenden Strang ziehen. Die Menge entspricht dem Fluoridgehalt einer Kinderzahnpaste.
• Ab dem 2. Lebensjahr sollten Kinder unter Aufsicht der Eltern täglich 2x selbst putzen.
• In Deutschland wird neben dem Zähneputzen zusätzlich die Verwendung von fluoridiertem Speisesalz empfohlen.
• Wird weder eine Fluorid-Zahnpaste, noch fluoridiertes Speisesalz verwendet, dann können Fluoridtabletten nach dem gängigen Schema eingesetzt werden, wobei die Tagesdosis von 0,05 mg pro kg Körpergewicht nicht überstiegen werden darf.

Literaturangaben
1 Thylstrup, A.: J. Dent. Child 1981
2 Leverett, DH et al., Caries Res. 1997
3 E. Reich, Deutsche Zahnärztl. Ztg. 47, 232–243 (1992)
4 Wang and Riordan, Comm Dent Oral Epidemiol. 271, 17 (1999)
5 Künzel und Fischer, Caries Res. 31, 166 (1997)
6 Limeback, Comm. Dent. Oral Epidemiol. 27, 62 (1992)
7 J. Clarkson, Int. Dent J. 3, 119–125, (2000)