Viele werdende Mütter, die zuvor mit Hormonpräparaten verhütet haben, wissen nicht, dass ihre körpereigenen Vitamin- und Mineralstoffspeicher reduziert sein können.

Apotheker Jens Bielenberg

Beeinflussen Ovulationshemmer eine folgende Schwangerschaft sowie die Kindesentwicklung?

Hormone, Vitamine, Schwangerschaft

Heranwachsende. Das britische Institut für »Neurophysiological Psychology« beschäftigt sich mit der neurophysiologischen Entwicklung des Kindes. Institutsdirektor P. Blythe et al. arbeiteten heraus, dass mangelnde Ernährung, Erkrankungen der Mutter sowie Hormonpräparate vor oder während der Schwangerschaft die motorische Entwicklung und die kognitive Leistungsfähigkeit des Kindes beeinflussen.

Apotheker Jens Bielenberg

Ebenso alt wie die hormonale Kontrazeption sind die Berichte über ihre Nebenwirkungen. In zahlreichen Studien wurde auf Störungen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels, der Blutgerinnung, des Blutdruckes und der Leberfunktion hingewiesen. Bereits 1969 waren über sechzig verschiedene klinisch-chemische Parameter bekannt, die nach »Pilleneinnahme« verändert sein konnten. Die hormonale Kontrazeption nimmt unter den Methoden der Empfängnisverhütung eine dominierende Stellung ein. Wenig Beachtung wurde bisher der Fragestellung geschenkt, ob die Mineral- und Vitamindefizite, die unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva entstehen können, auch nach deren Absetzen die Entwicklung des Fetus bzw. Neugeborenen beeinflussen können (Tab. 1).

Einfluss von Ovulationshemmern auf laboranalytische Parameter
Gesamteiweiß	erniedrigt
Albumin	erniedrigt
Alpha1-Globulin	erniedrigt
Alpha2-Globulin	erhöht
Beta-Globulin	erhöht
Gamma-Globulin	unverändert
Immunglobulin A	erhöht
Immunglobulin G	erhöht
Immunglobulin M	erhöht
Rhemafaktor	erhöht
C-reaktives Protein	positiv
Antinuklärer Antikörper	erhöht
Gesamteisenbindende Kapazität	erhöht
Transferrin	erhöht
Zäruloplasmin	erhöht
Hämoglobin	unverändert
Haptoglobin	erniedrigt
Hämatokrit	erhöht
Blutsenkungsgeschwindigkeit	erhöht
Erythrozytenzahl	unverändert
Erythrozytendeformierbarkeit	erniedrigt
Blutviskosität	erhöht
Leukozytenzahl	erhöht
Thrombozytenzahl	erhöht
Plasmavolumen	erhöht
Orosomukoid	erniedrigt
Transkortin (CBG)	erhöht
Sexualsteroidbindendes Globulin (SHBG)	erhöht
Aldosteronbindendes Globulin	erhöht
Thyroxinbindendes Globulin	erhöht
Reninkonzentration	erniedrigt
Reninaktivität	erhöht
Angiotnesinogen	erhöht
Alpha-Antitrypsin	erhöht
Plasminogen	erhöht
Antithrombin III	erniedrigt
Prothrombin	erhöht
Fibrinogen	erhöht
Faktor V	erhöht
Faktor VII	erhöht
Faktor VIII	erhöht
Faktor IX	erhöht
Faktor X	erhöht
Faktor XII	erhöht
Thrombozytenadhäsion	erhöht
Billirubin	erhöht
Bromsulfothaleinretention	erhöht
FIGLU-Ausscheidung (His)	erhöht
Xanthurensäureausscheidung (Trp)	erhöht
Laktat	erhöht
Pyruvat	erhöht
Leucinaminopeptidase	erhöht
Gamma-Glutamyltransferase	erhöht
Laktatdehydrogenase	erniedrigt
Transaminasen	variabel
Alkalische Phosphatase	variabel
Alkalische Leukozytenphosphatase	erhöht
Cholinesterase	erniedrigt
Lipoproteinlipase	erniedrigt
Gesamtlipide	erhöht
Triglyzeride	erhöht
Phospholipide	erhöht
Fettsäuren	erhöht
Cholesterin	variabel (erhöht)
VLDL-Cholesterin	variabel (erhöht)
LDL-Cholesterin	variabel (erhöht)
HDL-Cholesterin	variabel (erhöht)
Glukose	unverändert
Kalzium	erniedrigt
Phosphat	erniedrigt
Magnesium	erniedrigt
Kupfer	erhöht
Eisen	erhöht
Zink	erniedrigt
Natrium	erhöht
Natriumretention	erhöht
Wasserretention	erhöht
Vitamin A (Retinol)	erhöht
Vitamin B1 (Thiamin)	erniedrigt
Vitamin B2 (Riboflavon)	erniedrigt
Vitamin B6 (Pyridoxin)	erniedrigt
Vitamin B12 (Cyano-Cobalamin)	erniedrigt
Folsäure	erniedrigt
Vitamin C (Ascorbinsäure)	erniedrigt
Vitamin D (Calciferol)	unverändert
Vitamin E (Tocopherol)	erniedrigt
Vitamin H (Biotin)	unverändert
Vitamin K	unverändert
Pantothensäure	unverändert
Gesamttrijodthyronin	erhöht
Gesamtthyroxin	erhöht
Insulin	erhöht
Angiotensin I, II	erhöht
hGH (Wachstumshormon)	erhöht
Cortisol	erhöht
Aldosteron	erhöht
Quelle: Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption 1985. Bergmann, M.: Leberveränderungen unter hormonaler Kontrazeption Tab. 1

In der internationalen Literatur existieren dazu widersprüchliche Aussagen. Kasan und Andrews (1) zeigten mit ihren statistischen Erhebungen signifikant mehr Neuralrohrdefekte bei Kindern auf, deren Mütter in den letzten drei Monaten vor der Empfängnis orale Kontrazeptiva einnahmen. Ebenso registrierten Greenberg und Mitarbeiter eine steigende Zahl von Geburtsdefekten nach der Anwendung von Sexualhormonen (2). Eine umfangreiche Untersuchung aus den USA (United States Collaborative Perinatal Project) zeigt einen solchen Zusammenhang ebenfalls auf (3).

Nach dem Foresight-Institut ist die Fruchtbarkeit der Partner, der Schwangerschaftsverlauf und die kindliche Entwicklung durch gezielte Gaben von Vitamin- und Mineralstoffsupplementen zu verbessern. Dieser Beitrag versucht, einen Zusammenhang zwischen der Anwendung oraler Kontrazeptiva und Störungen der neurophysiologischen Entwicklung von Neugeborenen aufgrund von Vitamin- und Mineralstoffdefiziten transparent zu machen.

Wartezeit zwischen oralen Kontrazeptiva und Schwangerschaft
Aufgrund des negativen Einflusses der steroidalen Verhütungsmittel auf den Reifungsprozess der Eizelle raten viele Autoren, bis zur Konzeption eine Wartezeit vergehen zu lassen. Sie raten, die spontane Zyklusregulierung oder wenigstens drei Monate nach dem Absetzen der Ovulationshemmer verstreichen zu lassen (1, 2, 4). Die Untersuchungen von Spontanaborten nach Einnahme von Ovulationshemmern hinsichtlich der Veränderungen von Plazenta und Schleimhaut der Gebärmutter (Endometrium) lassen Kaiser und Pfleiderer (5) jedoch zu der Einschätzung kommen, dass sogar sechs bis zwölf Monate nach Absetzen dieser Präparate noch häufig Störungen nachweisbar sind. Während Veränderungen der Endometriumfunktion bei Spontanaborten innerhalb von sechs Monaten nach Beendigung der hormonalen Kontrazeption ihr Maximum erreichen, sind Störungen der Plazenta sogar noch zwölf Monate danach zu beobachten (6). Diese ernstzunehmenden, länger dauernden Schädigungen treten präparateabhängig auf und sind nach der Gabe von gestagenbetonten – vor allem Norgestrel und ähnlich wirksamen Gestagen enthaltenden – Ovulationshemmern am häufigsten nachweisbar. Für Carr (7) besteht die Notwendigkeit für das Einhalten des Intervalls darin, dass Kinder, die innerhalb von sechs Monaten nach dem Absetzen von oralen Kontrazeptiva gezeugt werden, signifikant häufiger mit Anomalien bzw. Fehlbildungen behaftet sind als die der Kontrollgruppe. Prinzipiell muss davon ausgegangen werden, dass die Entwicklung in der Blastozystenphase, also bis zum 15. Tag nach der Empfängnis, nach dem »Alles-oder-Nichts-Gesetz« erfolgt, d.h., es kommt durch die fruchtschädigenden Einwirkungen zum Spontanabort oder zur ungestörten Weiterentwicklung der Blastozyste. Fehlbildungen sind im Allgemeinen zwischen dem 15. und 60. Tag nach der Empfängnis, also in der Zeit der Organogenese, zu erwarten (Abb. 1) (8).

Künstliche Östrogene vermindern die Zinkaufnahme, was sich in mehrfacher Weise störend auf die Schwangerschaft auswirken kann.

Für die Organbildung ist, neben der Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurendeckung, besondere Beachtung gerade in diesem Zeitraum der Vitamin-, Mineralstoff- und Spurenelementeversorgung zu schenken. Einige dieser Stoffe werden unter dem Einfluss oraler Kontrazeptiva nur schwer aufgenommen, andere werden stärker verbraucht, so dass der Körper den Bedarf nur schwer über die Nahrung decken kann. Hinzu kommt das Unwissen vieler werdender Mütter, die zuvor mit Hormonpräparaten verhütet haben, dass ihre körpereigenen Vitamin- und Mineralstoffspeicher reduziert sein können. Sie denken daher nicht an eine verstärkte und gezielte Aufnahme dieser Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente, obwohl sie während der Schwangerschaft einen stark erhöhten Bedarf an diesen Nährstoffen haben.

Kasan und Andrews zeigten mit ihren statistischen Erhebungen signifikant mehr Neuralrohrdefekte bei Kindern auf, deren Mütter in den letzten drei Monaten vor der Empfängnis orale Kontrazeptiva einnahmen.

Leider wird in der Literatur viel zu selten eine Verbindung zwischen der steroidalen Empfängnisverhütung und den Komplikationen einer folgenden Schwangerschaft mit postnatalen Auswirkungen auf die Hirnreifung des heranwachsenden Kindes gezogen. Dieses Missverhältnis liegt zum einen an der unterschiedlichen Betrachtungsweise der Autoren und zum anderen an dem gewählten Zeitraum der Untersuchungen: Medizinische Studien umfassen den gesamten Verlauf der Schwangerschaft und enden meistens kurz nach der Geburt, so dass die APGAR-Werte, Geburtsgewicht und -länge sowie offensichtliche Fehlbildungen (wie beispielsweise Spina bifida oder angeborene Herzfehler) in Betracht kommen. In Veröffentlichungen, die die weitere Entwicklung der Kinder bis einschließlich zum Schulalter verfolgen, tauchen zuvor verdeckte Entwicklungsdefizite, wie z.B. die oben beschriebene mangelnde grob- und feinmotorische Bewegungskoordination, Gleichgewichtsstörungen, Seitigkeitsprobleme, Hyperaktivität, Lern- und Lese-/Rechtschreibschwierigkeiten und das Fortbestehen frühkindlicher Reflexmuster (auch bei älteren Kindern), auf. Diese Symptome sind das Ergebnis einer neurophysiologischen Entwicklungsverzögerung, die ursächlich durch Störungen während der Embryogenese oder durch Geburtskomplikationen entstehen können (9).



Interaktionen oraler Kontrazeptiva mit dem Vitaminstoffwechsel

Unter medizinischer Indikation sind natürliche Östrogene als wertvolle Arzneistoffe zur Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose, als Dermatika sowie zur Behandlung psychischer Störungen durch hormonelle Umstellung in verschiedenen Lebensphasen besonders hervorzuheben. Die Einnahme der »Pille«, die für viele Frauen unbestreitbare Vorteile bringt, stellt andererseits einen Eingriff in das Endokrinium und in den Lebermetabolismus dar, der sich an den Grenzen des Physiologischen bewegt (10).
Die Wirksamkeit vieler oraler Kontrazeptiva ist an die Alkylierung des C17-Atoms des Östrogens gebunden, da durch die Induktion der Steroidhydroxylasen durch den Gestagenanteil der Pille natürliche Östrogene zu schnell metabolisiert und unwirksam werden würden. Die sterische Abschirmung des Östrogens gegenüber den Steroidhydroxylasen durch die Einführung einer Ethinyl-Gruppe in die C17-Position verhindert einen beschleunigten Abbau.
Die Folge ist eine erhöhte biologische Halbwertszeit mit einer höheren Leberbelastung.
Estrogene greifen auf vielfältige Weise in den Mineral- und Vitaminstoffwechsel ein, d.h. sie interagieren mit dem Zink, Vitamin B12,Vitamin A, Folsäure und Vitamin B6-Stoffwechsel, d.h. mit denjenigen Vitaminen und Mineralstoffen, die in Zellteilungsprozesse involviert sind (11).

Vitamin A
Die auf dem Gebiet der Embryologie und Teratologie durchgeführten zahlreichen Tierversuche zeigen, dass sowohl ein Überschuss als auch ein Mangel an Vitamin A embryonales Gewebe schädigen kann. Der Vitamin A-Bedarf in der Schwangerschaft ist somit recht genau begrenzt. Auch beim Menschen sind Missbildungen bekannt geworden, die sich auf Vitamin A-Abusus in der Schwangerschaft zurückführen lassen. Missbildungen von Harnwegen, Gesicht, Kopf und ZNS treten als Folge einer Einnahme von 25.000 IU/Tag in der frühen Schwangerschaft (12) auf. Eine besondere Gefahr für Missbildungen besteht in der frühen Schwangerschaft noch vor deren Nachweis. Die relativ geringen Mengen, die teratogen wirken, rufen bei der Mutter meist keine nachteiligen nachweisbaren Effekte hervor. Störungen des Vitamin-A-Stoffwechsels in Form von Hyper- als auch Hypovitaminosen führen zu gestörter Myelinisation bzw. Störungen des Nervensystems in Form von vermehrter Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn und Rückenmark. Besonders unter Vitamin-A-Mangel kommt es zu Degenerationen von Nervenzellen. Die Kinder werden mit einem Hydrocephalus geboren, leiden häufig unter Krämpfen, und ihre Bewegungen sind unkoordiniert.

OC-induzierte Mangelzustände von B6, B12 und Folsäure

• Kombinierte Mangelzustände
Erhöhter Homocysteinspiegel und seine Auswirkungen auf die Schwangerschaft: In den letzten fünf Jahren manifestiert sich die Hypothese in der internationalen Fachpresse, dass erhöhte Homocysteinwerte für Fehlbildungen wie Neuralrohrschäden, Anencephalus oder frühzeitiger Abgang der Feten mitverantwortlich sind (13).
In der Veröffentlichung von Steegers-Theunissen (14) wird über die Spontanabortrate von 50% bei Frauen mit erhöhten Homocysteinwerten berichtet. Auch eine Verbindung zwischen perinataler Säuglingssterblichkeit und einer mäßig ausgeprägten Homocysteinämie wird hergestellt. In einer weiteren Untersuchung von Steegers-Theunissen et al. (15) wurden die Homocystein-, Vitamin-B6-, B12 und Folsäurewerte im mütterlichen Blut sowie im Fruchtwasser von insgesamt 58 schwangeren Frauen gemessen. 27 dieser Frauen trugen ein Kind mit Neuralrohrschäden aus, die restlichen Feten waren gesund. Die Messungen zeigen eindeutig höhere Homocysteinwerte im Fruchtwasser bei den Feten mit Neuralrohrschäden im Vergleich zur Kontrollgruppe, wobei die Durchschnittswerte von Homocystein und den Vitaminen im Blut und Fruchtwasser zusammengefasst keine signifikanten Unterschiede ergeben. In der holländischen Studie von Kirke (16) und seinen Mitarbeitern über Frauen, die ein Kind mit Neuralrohrfehlbildungen (wie z.B. Spina bifida) zur Welt gebracht haben, wurden bei einem Drittel der Frauen nach Methioninbelastung pathologisch hohe Homocysteinwerte gefunden, was sich auf einen Mangel an den Vitaminen B6, B12 oder Folsäure zurückverfolgen, sowie auf eine Störung der Methionin-Synthetase schliessen lässt.
Das bedeutet eine ungefähr dreißigfach verstärkte Häufigkeit im Vergleich mit dem Durchschnittswert der Bevölkerung. Damit ist nicht nur ein Folatmangel, sondern auch ein Vitamin-B12-Defizit als Risikofaktor für die Entstehung von Neuralrohrdefekten erkennbar, da eine verminderte Bereitstellung von Methionin gleichzeitig die Synthese von S-Adenosylmethionin (SAM) reduziert (Abb. 2).
Jedoch ist SAM als Hauptmethylgruppendonator bei der Synthese des Myelinbasisproteins beteiligt, so dass die Myelinisation der Axone nur eingeschränkt ablaufen kann (17). Scott und seine Mitarbeiter (18) gehen davon aus, dass die Methionin-Synthetase in der Zelle noch eine weitere Aufgabe hat: Sie wandelt das zirkulierende N5-Methyltetrahydrofolat in Tetrahydrofolat um, welches als Substrat der Glutamat-Synthetase bei der Biosynthese der Aminosäuren eine Rolle spielt. Eine Unterbrechung der Remethylierungsreaktion bedeutet gleichzeitig eine Unterbrechung der DNS-Biosynthese und kann eine Spaltbildung der Wirbelsäule während der Embryogenese verursachen. So lässt sich sagen, dass die Fähigkeit der Zelle, wichtige Komponenten wie Proteine, Lipide und Myelin herzustellen, auf der Methylisation basiert, die nur in Anwesenheit von Folat und Vitamin B12 möglich ist (Abb. 3).
Ubbink (19) geht von einer verminderten Umsetzungsrate des Homocysteins zu Methionin aus, die vor allem während einer bestimmten sensiblen Phase der embryonalen Entwicklung zu der angeborenen Spaltbildung der Wirbelsäule (Spina bifida) führt (vgl. Folsäure: Wirksam gegen Darmkrebs?). Dies stimmt mit dem recht eingegrenzten Entstehungszeitraum, nämlich der vierten Schwangerschaftswoche (24.–26. Schwangerschaftstag), für derartige Fehlbildungen überein (20). Burke und Mitarbeiter (21) sehen auch eine Verbindung zwischen außergewöhnlich hohen mütterlichen Homocysteinwerten, kindlicher Wachstumsretardierung und vorgeburtlicher Sterberate.
Auch Oakley et al. (22), Mills et al. (23), Christensen und Rosenblatt (24) sowie Butterworth (25) haben vergleichbare Ergebnisse aus ihren Untersuchungen gezogen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ein gewisser Anteil bei der Verursachung von Neuralrohrschäden in erster oder zweiter Linie auf mütterliche oder auf fetale Stoffwechselungleichgewichte des Homocysteins zurückzuführen ist. Je nachdem, wie stark die angeborene Spaltbildung der Wirbelsäule ausgeprägt ist, sind die Säuglinge noch für einen begrenzten Zeitraum am Leben zu halten.

• Eingeschränkte Genregulation
Eine wichtige Aufgabe der Methionin-Synthetase ist nach heute geltenden Forschungserkenntnissen die Regenerierung der Tetrahydrofolsäure, die zur Bildung anderer Folsäurecofaktoren benötigt wird. Ein Mangel an Tetrahydrofolsäure führt automatisch zu einem Mangel an Methylentetrahydrofolsäure und dabei zum Versagen der Thymidylat-Synthetase-Reaktion und zum Abbruch der DNS-Synthese und der Zellteilung (26). Im folgenden Abschnitt wird dieser Sachverhalt näher erläutert.
Aufgrund von oxidativer Schädigung und auch energiereicher Strahlung kommt es zu einem merklichen Prozentsatz einer Desaminierung des Cytosins in der DNS zu Uracil. Uracil kommt normalerweise nicht in der DNS vor. Sie enthält stattdessen Thymin, das methylierte Analogon des Uracils. Sofern diese Mutation nicht »repariert« wird, paart sich Uracil (U) mit Adenin (A). Bei der Replikation würde der Tochterstrang anstelle des Guanin-Cytosin-Basenpaares nun ein AU-Basenpaar aufweisen (Abb. 4).
Damit ein Reparatursystem die falsche Base Uracil erkennt, wird sie durch Thymidylat-Synthase zu Thymin methylisiert. Die Methylgruppe des Thymins dient als Markierung, so dass es herausgetrennt und durch Cytosin ersetzt werden kann (27).
Kommt es aufgrund eines Mangels an den Vitaminen Cobalamin, Folsäure und Pyridoxin zu einem erhöhten Homocysteinspiegel und einer verminderten Umsatzrate von Homocystein zu Methionin bzw. Cystein, so tritt der Reparaturmechanismus nicht in Kraft, wenn eines der oben angeführten Vitamine nicht ausreichend zur Verfügung steht. Folglich wird die Informationsübergabe dieses Gens unterdrückt, und die Transkription der DNS findet nicht statt (28). Die resultierende Störung der Proteinbiosynthese und der Zellteilung kann während der Gestration starke Fehlbildungen (wie z.B. Spina bifida) hervorrufen.

Magnesium
Magnesiummangel durch OC kann, soweit er nicht durch gezielte Ernährung ausgeglichen wird, zu hohem Blutdruck mit verminderter Durchblutung des Uterus und der Placenta führen. Besondere Schädigung durch Hypotrophie mit den Folgen einer fetalen Retardierung kann ebenfalls zu Lern- und Verhaltensschwierigkeiten beim sich entwickelnden Kind führen.

Zink
Künstliche Östrogene vermindern die Zinkaufnahme, was sich in mehrfacher Weise störend auf die Schwangerschaft auswirken kann: Die Bedeutung von Zink beruht in erster Linie auf seiner Funktion als Cofaktor bei der Zellbildung und -reifung. Weiters hat Zink eine immunstärkende Funktion, die Schwangere vor Harnwegsentzündungen und anderen Erkrankungen schützt. Aus Untersuchungen von Holt (29), Reid (30) sowie Goddard (9) ist bekannt, dass vor allem Entzündungen im Genitalbereich, aber auch andere Erkrankungen zu Beeinträchtigungen der Hirnreifung führen. Zu weiteren Komplikationen kann das chemisch verwandte, aber toxische Cadmium führen, das anstelle des Zinks irreversibel in biologische Prozesse integriert wird und Hypertonie, Proteinurie, Ödeme und Krämpfe hervorrufen kann. Niedrige Plasmazinkspiegel stehen in Verbindung mit pathologisch verlängerten Geburtsverläufen, die in ungünstigen Fällen während des Geburtsvorgangs zu einer Sauerstoffunterversorgung des Kindes führen. Dies geht mit dem Absterben einiger Hirnareale einher.

Fazit Unter den genannten Aspekten ist die Empfehlung von Pfleiderer und Kaiser nachvollziehbar, die fordern, einen Zeitraum von einem Jahr zwischen Absetzen der »Pille« und Empfängnis verstreichen zu lassen, so dass der Körper Zeit hat, ausreichende Vitamin-, Mineral- und Spurenelementspeicher anzulegen, um dem Mehrbedarf während der Gestation gerecht zu werden. Eine gezielte Ernährungsberatung für OC-Anwenderinnen vermag die Verträglichkeit oraler Kontrazeptiva signifikant zu verbessern. Bei der Fahndung nach Ursachen von Gallensteinen, Hauterkrankungen, depressiven Verstimmungen, Thrombosen, Allergien und häufigen Infektionen sollte die Pille als prädisponierender Faktor zumindest in Betracht gezogen werden.

Anschrift des Verfassers:
Apotheker Jens Bielenberg, Raphael-Apotheke,
Bahnhofstr.53, D-25364 Westerhorn

Literatur:
1 Kasan, N.; Andrews, J.; Oral contraception and congenital abnormalities; Brit. J. Obstet. Gynaecol. 87: 545–551 (1980)
2 Greenberg, G.; et al.; Maternal drug histories and congenital abnormalities; Br. Med. J: 2: 883–56 (1977)
3 Carol, W.; Göretzlehner, G.; Wirkungen und Nebenwirkungen oraler Contraceptiva; Zeitschrift für ärztl. Fortbildung 74: 97–104 (1980)
4 Taubert, H. D.; Kuhl, H.; Kontrazeption mit Hormonen; 2. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1995
5 Kaiser, R.; Pfleiderer, A.; Lehrbuch der Gynäkologie; 16. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1989
6 Bradley, S.; Bennett, N.; Preparation for Pregnancy.-Bath: Bookcraft Ltd., 1995
7 Carr, D. H.; Chromosomes after oral contraceptives; In: Savolainen, E.: Teratogenic hazards of oral contraceptives analyzed in a national malformation register; Am. J. Obstet. Gynaecol. 140: 521–524 (1981)
8 Moore, K.; Persaud, N.; Embryologie-Lehrbuch und Atlas der Entwicklungsgeschichte des Menschen; Schattauer, Stuttgart, New York, 1996
9 Goddard, S.; A teachers' window in the childs mind; Oregon Fern Ridge Press, 1996
10 Roschlau, G.; Leberveränderungen durch Orale Contraceptiva; Dt. Gesundheitswesen 321. 2271–4 (1977)
11 Bielenberg, J.; Nebenwirkungen oraler Kontraceptiva als Folge eines gestörten Vitamin B6-Stoffwechsel; Vitaminspur 11, 59–73 (1996)
12 Friedrich, W.; Handbuch der Vitamine; Verlag Urban & Schwarzenberg, 1986
13 Resch, K. L.; Riezler, R.; Homocystein-Störungen des Vitamin B6, B12 und Folsäurestoffwechsels; Ponte Press, 1996
14 Steegers-Theunissen, R.; et al; Effects of sub 50 oral contraceptives on homocystein-metabolism; Contraception 45: 129–39 (1992)
15 Steegers-Theunissen, R.; et al; Neural tube effects and elevated homocysteine levels in amniotic fluid; Am. J. Obstet-Gynecol. 172: 1436–41 (1995)
16 Kirke, P.; et al; Maternal plasma folate and Vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects; Quarterly J. of Medicine 86: 703–708 (1993)
17 Bein, Wibke; Spätfolgen von Ovulationshemmern auf eine folgende Schwangerschaft; Ad Fontes-Verlag, Hamburg 1997
18 Scott, J. M.; Folic acid metabolism and mechanism of neural tube defects; Ciba Found Symp. 181: 180218; Discussion 181: 187–91 (1994)
19 Ubbink, J. B.; Is an elevated circulating maternal homocysteine concentration a risk for neural tube defects?; Nutr. Rev. 53, 6: 173–5 (1995)
20 Drews, U.; Taschenatlas der Embryologie; Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993
21 Burke, G.; et al; Intrauterin growth retardation, perinatal deaths and maternal homocysteine levels; N: Engl. J. Med. 326, I69–70 (1992)
22 Oakley, G. P.; et al.; More folic acid for everyone, now.; J. Nutr. 126, 3751–755 (1996)
23 Mills, J. L.; et al; Homocysteine and neural tube effects; J. Nutr. 126, 3; 756–760 (1996)
24 Christensen, B.; Rosenblatt, S.; Effects of folate deficiency on embryonic developement; Bailliers. Clin. Haematol. 8: 617–37 (1995)
25 Butterworth, C. E.; Folate status, Womens health, pregnancy outcom and cancer; J. Am. Coll. Nutr. 12, 4.438–41 (1993)
26 Friedrich, W.; Handbuch der Vitamine; Verlag Urban & Schwarzenberg, 1986
27 Stryer, L.; Biochemie. Spektrum der Wissenschaften, 1990
28 Resch, K. L., et al.; Homocystein. Ponte-Press, 1995
29 Holt, K. S.; Child development – diagnosis and assessment. Oxford et al: Butterworth, Heinemann Ltd. 1994
30 Reid, G.; Specific learning difficulties. Edinburgh: Moray House publications, 1994

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