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Rapamune^® – zur Basis-Immunsuppression

Ohne Immunsuppressiva wären die Erfolge der Organverpflanzungen nicht möglich gewesen. Dies gilt auch für die Nierentransplantation. Ursprünglich umging man das Problem der Abstoßung durch die Verwendung von Nieren naher Angehörigen. Erst seit der Verfügbarkeit der Immunsuppressiva wurde die Nierentransplantation auch unter Nichtverwandten routinemäßig möglich und stellt heute eine ausgereifte Methode dar. Doch leider übersteigt die Nachfrage nach einer neuen Niere die Anzahl verfügbarer Spendernieren in ganz Europa. Der Anteil so genannter »Lebendspender« – meist nahe Angehörige, die eine ihrer beiden Nieren spenden – bleibt in der Minderzahl. In Österreich kamen 1999 auf diese Weise 40 Menschen zu einer neuen Niere. Die restlichen 381 erhielten Nieren von Verstorbenen (siehe Grafik).

Ein Problem: Patienten leben länger als ihre Transplantat-Niere
Aus immunologischen Gründen und wegen der Nierentoxizität der verwendeten Standard-Immunsuppressiva (»Ciclosporin A« und »Tacrolismus«) beträgt die Funktionsrate des Transplantates nach 5 Jahren im Durchschnitt nur mehr 70%. Mit einer verfeinerten immunsuppressiven Therapie und weniger nierentoxischen Medikamenten erscheint eine Transplantatüberlebenszeit von 15 Jahren durchaus möglich. Dies wäre ein Ansatz, die Länge der Warteliste für eine Nierentransplantation von derzeit 800 Dialyse-Patienten mittelfristig zu verkürzen.

Immunsuppressive Substanzen
• Steroide haben in der ersten Posttransplantations-Phase und bei Abstoßungskrisen ihren festen Platz. Dosisreduktion bzw. Absetzen beugt den negativen Folgen einer Langzeit-Kortikoidgabe vor.
• Unter den biologischen Immunsuppressiva bekommen die Interleukin 2-Antagonisten (Zenapax®; »Daclizumab«) zunehmende Bedeutung, weil sie eine längere Halbwertszeit haben und weniger immunogen wirken, d.h., sie induzieren eine geringere Antikörperbildung, die ihre Wirkung limitiert.
• TOR-Inhibitoren erwecken große Hoffnungen, weil sie über einen anderen Weg als »Ciclosporin A« (Sandimmun-Neoral®) und »Tacrolismus« (Prograf®) die Interleukin-Produktion und damit die Bildung immunkompetenter Zellen inhibieren. Der erste Vertreter dieser neuen Gruppe, »Sirolismus«, steht nach Beendigung des zentralen Zulassungsverfahrens seit Mai 2001 auch in Österreich zur Verfügung.



»Sirolismus«
(Rapamune® – Lsg. z. Einnehmen)

Rapamune® ist in Flaschen bzw. in Beuteln im Handel und soll bei Kühlschranktemperatur gelagert werden. Das rezeptpflichtige nicht kassenfreie Präparat kostet in der teuersten Packungsgröße mehr als 4.200,– ATS/ 305,23 Euro.

»Sirolismus«

Chemie und Wirkweise
Die Geschichte des Wirkstoffes beginnt auf der einsam gelegenen Osterinsel im Pazifik, die von den Einheimischen »Rapa nui« genannt wird. Vor mehr als 20 Jahren isolierten Forscher aus Bodenproben einen antimykotisch wirkenden Naturstoff mit Makrolidlakton-Struktur und gaben ihm den Namen »Rapamycin«. Der INN wurde mit »Sirolismus« festgelegt.
Bei der Fermentierung von Streptomyces hygroscopicum im Rahmen der Herstellung entstehen nicht alle theoretisch möglichen Stereoisomere von »Sirolismus« (das Molekül hat 15 Asymmetriezentren!), sondern nur ein einzelnes. Erst beim Lösen bilden sich durch Umlagerungen drei Stereoisomere A, B und C, von denen B mengenmäßig überwiegt.
»Sirolismus« hemmt die kalziumabhängige und -unabhängige intrazelluläre Signalkette, die zur T-Zellaktivierung und damit zur vermehrten Bildung von Lymphozyten führt. »Ciclosporin A« bzw. »Tacrolismus« blockieren hingegen die frühe Phase der T-Zellaktivierung.

Jährliche Transplantationsfrequenz von 1990 bis 1999 in Österreich gesamt

Pharmakokinetik und Dosierung
Die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt rasch, und schon nach 2 Stunden werden die maximalen Plasmaspiegel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 14 %, und die terminale Halbwertszeit liegt bei 62 ± 16 Stunden. Weil die Ausscheidung zu 91 % über den Stuhl erfolgt, kann eine eingeschränkte Nierenfunktion unberücksichtigt bleiben.
Dosierung:
• In den ersten 2–3 Monaten nach der Transplantation werden täglich 2 mg Rapamune® in Kombination mit »Ciclosporin A – Mikroemulsion« und Kortikoiden gegeben, wobei die Kombinationspartner schrittweise reduziert werden können. Rapamune® ist zwar für sich nicht nierentoxisch, verstärkt aber die Nierentoxizität (aber auch die immunsuppressive Wirkung) von »Ciclosporin A«.
• Die Erhaltungstherapie besteht nach der Beendigung der »Ciclosporin A«-Gabe aus einer oralen Verabreichung erhöhter Dosen (meist vierfach höher als zu Beginn) von Rapamune® gemeinsam mit Kortikoiden.

Zur Vermeidung von »Sirolismus«-Blutspiegelschwankungen sollte Rapamune® immer zur gleichen Tageszeit und frühestens 4 Stunden nach »Ciclosporin A-Mikroemulsion« eingenommen werden, weil dadurch die Resorption deutlich erhöht werden kann. Wegen stark differierenden Blutspiegelverläufen bei Nüchterneinnahme bzw. mit fettreicher Kost sollte man bei einem Einnahmeschema bleiben. Wichtig ist auch, ausschließlich Wasser oder Orangensaft (60 ml) zum Auflösen des Pulvers zu verwenden, sofort zu trinken und mit 120 ml den Becher zu spülen und nachzutrinken.

Sicherheit
Unter den Nebenwirkungen sind die Folgenden sehr häufig (>=10%): Störungen des Lipidstoffwechsels, Anämien, Thrombozytämien, Unterleibsbeschwerden und Diarrhoe, Arthralgie, Akne sowie Harnwegsinfektionen.

Verwendete Grundlagen:
• Austria Codex Fachinformation Rapamune®
• Europäischer Beurteilungsbericht zu Rapamune®
• Pharmazeutische Zeitung Nr. 18, Seite 24 (2001) »Sirolismus«