Als Depressionen werden psychische Störungen bezeichnet, welche durch einen Zustand von gedrückter Stimmung, Interesselosigkeit und Antriebsminderung über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Dabei werden die sogenannten unipolaren depressiven Störungen von den bipolaren Störungen (manisch-depressiven Erkrankungen) unterschieden. Das Krankheitsbild der unipolaren Depressionen umfasst akute depressive Episoden, rezidivierende depressive Störungen, chronisch depressive Störungen sowie zyklusassoziierte depressive Störungen.1,2
Depressionen zählen zu den häufigsten, gleichzeitig aber hinsichtlich ihrer individuellen und gesellschaftlichen Bedeutung meistunterschätzten Krankheiten. Das Risiko, im Laufe des Lebens an einer Depression zu erkranken, liegt bei ca. 16 bis 20 %. Laut Depressionsbericht des Sozialministeriums von 2019 leiden ca. 6,5 % der österreichischen Bevölkerung zu einem bestimmten Zeitpunkt an einer depressiven Erkrankung, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind als Männer. Depressive Erkrankungen gehen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität sowie verminderter Lebensqualität einher, ebenso müssen gesellschaftliche und soziale Aspekte sowie gesundheitsökonomische Konsequenzen im Gesamtbild berücksichtigt werden.1,2,3
Pharmakologische Hypothesen
Die neurobiologischen Grundlagen depressiver Störungen sind bis heute nicht hinreichend erforscht, es gibt lediglich Erklärungsmodelle, welche allerdings die Komplexität dieser Erkrankung nur bedingt wiedergeben. Am längsten bekannt ist die Monoaminmangel-Hypothese. Sie wurde aus pharmakologischen Befunden abgeleitet, nach denen viele Antidepressiva die Neurotransmission der Monoamine Noradrenalin, Serotonin und Dopamin verstärken, entweder durch Hemmung der Wiederaufnahme oder durch Hemmung des Abbaus dieser. Viele der momentan verfügbaren Antidepressiva wurden aufgrund dieser Hypothese entwickelt (siehe Tabelle 1, S.46). Es ist allerdings umstritten, ob ein Monoamin-Mangel ursächlich für eine Depression ist. Tatsächlich erklärt diese Hypothese auch nicht, warum nur ein Teil der Patient:innen auf eine Therapie mit diesen Antidepressiva anspricht und dieses Ansprechen mit Verzögerung erfolgt. Im Laufe der Zeit wurden deshalb weitere Hypothesen zur Pathophysiologie der Depression aufgestellt, wie z. B. die Neurotrophin-Hypothese, die Corticosteroidrezeptor-Hypothese und die Glutamat-Hypothese. Vor allem letztere führte zur Zulassung des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Esketamin, welcher eine neue Alternative mit schnellem Wirkungseintritt bei therapieresistenten Depressionen darstellt.1,4
Im Allgemeinen heben Antidepressiva eine pathologisch gesenkte Grundstimmung und können in geringem Maße auch depressive Wahngedanken beseitigen. Manche können auch den Antrieb steigern oder psychomotorische Unruhe dämpfen. Die Auswahl des geeigneten Antidepressivums soll dabei laut aktueller Leitlinie gewissen Kriterien folgen, welche u. a. das Sicherheits- und Interaktionspotenzial des Arzneistoffs sowie die Präferenz der Patient:innen miteinschließt.1,2
Von der Zufallsentdeckung zur zweiten Wahl
Der Prototyp der trizyklischen Antidepressiva (TCA) ist Imipramin, welches als erster moderner Wirkstoff zur Behandlung von Depressionen gilt und als Ausgangssubstanz für die Entwicklung weiterer TCA diente. In Österreich sind aus dieser Gruppe nur mehr Amitriptylin und Clomipramin zugelassen. Die Substanzen dieser Gruppe hemmen mit unterschiedlicher Präferenz die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin und werden deshalb auch als nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) bezeichnet. Aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der geringen therapeutischen Breite sind die TCA nur mehr als Reservetherapeutika im Einsatz. Eine ebenso untergeordnete Rolle spielen die Monoamin-Oxidase-Inhibitoren (MAO-I), von welchen nur mehr Tranylcypromin (irreversibler MAO-A und -B-Hemmer) und Moclobemid (reversibler MAO-A-Hemmer) in Ausnahmefällen eingesetzt werden.2,5
Selektive Monoamin-Aufnahme-Hemmer als Standardtherapie
Als wichtige Erstlinien-Medikamente gelten nach wie vor die selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitioren (SSRI). Sie erhöhen die zentrale serotonerge Neurotransmission durch Hemmung der Rückaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Prinzipiell sind SSRI gut verträglich, weisen keine anticholinergen und in den empfohlenen Dosierungen geringere kardiotoxische Wirkungen auf. Eine relevante Nebenwirkung ist eine QTc-Zeit-Verlängerung, welche aber vor allem in Kombination mit anderen QTc-Zeit-verlängernden Substanzen auftritt. Die SSRI haben generell eine große therapeutische Breite. Bei Überdosierung oder in Kombination mit anderen serotonergen Substanzen kommt es zum sogenannten Serotonin-Syndrom (Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Tremor etc.).2,6
Weitere Rückaufnahme-Inhibitoren stehen mit den selektiven Noradrenalin-Reuptake-Inhibitioren (SNRI), selektiven Noradrenalin- und Dopamin-Reuptake-Inhibitioren (SNDRI), und selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitioren (SSNRI) zur Verfügung.2
Einen etwas anderen Wirkmechanismus weisen die sogenannten noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA) auf. Sie erhöhen die intrasynaptische Konzentration von Serotonin und Noradrenalin durch einen Antagonismus an den Alpha-2-Rezeptoren. Durch eine zusätzliche Blockade von Histamin (H1)-Rezeptoren wirken Arzneistoffe dieser Substanzklasse stark sedierend und auch gewichtssteigernd. Die Gewichtszunahme ist dabei oft ein therapielimitierender Faktor.2,7
Neues Gewand für einen alten Bekannten
Das in den 1960er-Jahren entwickelte Anästhetikum Ketamin wurde und wird immer noch vorwiegend in der Notfallmedizin eingesetzt. Seit 2019 ist dieser Wirkstoff – genauer gesagt sein (S)-Enantiomer Esketamin – zur Behandlung von therapieresistenten Depressionen zugelassen. Esketamin ist ein Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) und steigert so vorübergehend die präsynaptische Glutamatausschüttung. Dies führt wiederum zu einer vermehrten Stimulation des sogenannten AMPA-Rezeptors, was durch die nun erhöhte Signalweiterleitung zu einer Wiederherstellung der synaptischen Funktionen in denjenigen Hirnregionen beitragen kann, welche für die Stimmungs- und Emotionsregulation zuständig sind. Esketamin zeichnet sich ferner durch einen schnellen Wirkungseintritt aus und wird nasal appliziert. Als relevante Nebenwirkungen werden psychoseähnliche Symptome (hpts. Dissoziation) und kognitive Beeinträchtigungen beschrieben, diese sind allerdings meist vorübergehend und selbstlimitierend. Durch die im Vergleich zur anästhetischen Gabe niedrige Dosierung und die kontrollierte Anwendung wird dieses Arzneimittel grundsätzlich als sicher angesehen, dennoch besteht auch hier ein Missbrauchspotenzial als Partydroge.4,8,9
Neuer Wirkstoff für eine besondere Form der Depression
Der Arzneistoff Zuranolon wurde Ende 2025 von der Europäischen Kommission EU-weit zur Behandlung der postpartalen Depression (PPD) zugelassen. Die PPD betrifft ca. 13 bis 19 % der Frauen nach einer Entbindung. Die Hauptsymptome umfassen ein persistierendes Stimmungstief, Traurigkeit, Verzweiflung und ein Gefühl des Nutzlos-Seins; sie treten typischerweise im peripartalen Zeitraum auf. Zuranolon ist ein neuroaktives Steroid, welches als allosterischer Modulator am GABA-A-Rezeptor fungiert. Die antidepressive Wirkung des Arzneistoffs kommt also womöglich durch eine Verstärkung der GABAergen Hemmung zustande, der genaue Wirkmechanismus ist allerdings noch nicht vollständig bekannt. In der Zulassungsstudie wurden die Teilnehmerinnen nach Behandlung noch 4 Wochen lang nachbeobachtet; es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, Sedierung und Schwindelgefühl, welche vor allem bei höheren Dosierungen auftreten. Aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit ist eine abendliche Gabe mit fetthaltigen Lebensmitteln erforderlich. Daten zur Anwendung bei gleichzeitigem Stillen sind noch unvollständig. Den Patientinnen wird daher empfohlen, das Stillen während der Einnahme zu unterbrechen.10,11,12
Cathinone und Psilocybin: Potenzial in der antidepressiven Therapie?
Eine Forschungsgruppe mit österreichischer Beteiligung untersuchte in einer 2023 publizierten Studie das antidepressive und angstlösende Potenzial von unterschiedlichen synthetischen Cathinon-Derivaten. Die getesteten Substanzen zeigten hauptsächlich eine rasche Serotonin-freisetzende Wirkung, ohne dabei die Dopaminfreisetzung maßgeblich zu beeinflussen – somit ist das Suchtpotenzial weitaus geringer als bei Substanzen mit vergleichbarem Wirkmechanismus. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass schädliche Wirkungen wie z. B. Neurotoxizität und kardiale Nebenwirkungen dagegen seltener vorkommen. Diese Daten liefern zwar neue Erkenntnisse und Ansatzpunkte, allerdings wurden nur Zell- und Tiermodelle angewendet. Somit kann noch nicht auf eine tatsächliche klinische Wirkung im Menschen geschlossen werden.13
Auch das serotonerge Halluzinogen Psilocybin rückt immer wieder in den Fokus der psychiatrischen Forschung. Die postulierten Wirkungen von Psilocybin reichen von gesteigerter kognitiver Flexibilität über verbessertes assoziatives Lernen bis hin zu einer antidepressiven Komponente. Ein 2024 erschienenes systematisches Review inkludierte neun Studien mit insgesamt über 400 Patient:innen. Es zeigten sich insgesamt signifikante Verbesserungen der Symptome. Die Effekte waren in älteren Patientenkollektiven, bei Patient:innen mit sekundärer Depression und Patient:innen, welche bereits vorher mit Psychedelika Erfahrungen gemacht hatten, am größten. Limitierend ist hier ein gewisses Bias-Risiko, da das Design der inkludierten Studien eine Verblindung aufgrund der psychedelischen Wirkung von Psilocybin nicht zuließ. Weitere Forschungen könnten hier in Zukunft ebenso zu interessanten Ergebnissen führen.14,15
Quellen
1 S3-Leitlinie: Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression (2022), Langfassung, Version 3.2., AWMF Reg.Nr. nvl-005
2 Aktories K, et al.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (2017); 12. Auflage, Elsevier GmbH, Deutschland.
3 Nowotny M, et al.: Depressionsbericht Österreich. Eine interdisziplinäre und multiperspektivische Bestandsaufnahme.
Bundesministerium für Arbeit, Soziales, Gesundheit und Konsumentenschutz. Wien, 2019.
4 Austria Codex Fachinformation Spravato®
5 Austria Codex Fachinformation Saroten®
Weitere Literatur auf Anfrage
