Präzision statt Gießkanne

Die Pharmakotherapie depressiver Störungen hat sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten weg von einem rein syndromorientierten Ansatz hin zu einer stärker individualisierten Behandlung entwickelt. Obwohl Antidepressiva (AD) nach wie vor anhand ihrer Hauptwirkungen auf monoaminerge Transmittersysteme klassifiziert werden, zeigt sich, dass der therapeutische Effekt weit über die traditionelle Einteilung in selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische AD (TZA) oder atypische AD hinausgeht.

Wie effektiv ein AD wirkt, wird wesentlich durch Unterschiede in Neurobiologie, Genetik, Stresssystemen, Rezeptorbindungsprofilen, Komorbiditäten und Verträglichkeit bestimmt. Vor diesem Hintergrund gewinnen Überlegungen für eine personalisierte Pharmakotherapie zunehmend an Bedeutung. Gleichwohl fehlen bislang ausreichend valide Prädiktionsmodelle, um die Wirksamkeit eines konkreten AD für eine/n einzelne/n Patient:in zuverlässig vorherzusagen.^1,2 Der vorliegende Beitrag diskutiert Ansatzpunkte und differenzierte Betrachtungsweisen, die dazu beitragen können, die Behandlung gezielt an die individuelle Symptomkonstellation anzupassen. 

SSRI ≠ SSRI – jedes Antidepressivum ist ein Unikat

Die Monoaminhypothese postuliert, dass Depressionen primär durch einen Mangel serotonerger, noradrenerger oder dopaminerger Neurotransmission entstehen. Diese Hypothese erklärt zwar die unmittelbaren pharmakologischen Effekte vieler AD, liefert jedoch keine Antworten auf mehrere klinische Beobachtungen. Warum tritt die klinische Wirkung meist erst nach zwei bis sechs Wochen ein, obwohl neurochemische Effekte sofort messbar sind (z. B. Serotoninanstieg)? Wieso sprechen einige Patient:innen gut auf ein AD an, andere aber nur teilweise oder überhaupt nicht? Warum verlieren AD bei einigen Patient:innen im Verlauf ihre Wirkung usw.?

Heute gilt als gesichert, dass die primäre Monoaminmodulation lediglich den Ausgangspunkt einer komplexen Kaskade neurobiologischer Anpassungsprozesse darstellt. Diese umfassen Veränderungen der neuronalen Plastizität, der intrazellulären Signaltransduktion, der Genexpression, der Neurogenese, der Stressachsenregulation sowie neuroimmunologischer Prozesse. Wie effektiv ein AD wirkt, lässt sich daher nicht allein anhand seiner Zugehörigkeit zu einer bestimmten Wirkstoffklasse vorhersagen. SSRI verhalten sich beispielsweise ausgesprochen heterogen, was ihre Rezeptorinteraktionen, ihre pharmakokinetischen Eigenschaften, ihr Nebenwirkungsprofil und ihre klinische Wirksamkeit in bestimmten Symptomdomänen anbelangt. Ähnliche Beobachtungen sind in der Literatur auch für SNRI, TZA etc. beschrieben.²

Antidepressiva-induzierte Neurogenese

Eine der bedeutendsten Entwicklungen in der Depressionsforschung war die Entdeckung, dass im adulten Gehirn lebenslang Neurogenese stattfindet, insbesondere in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus im Hippocampus. Chronischer Stress und erhöhte Glucocorticoidspiegel führen zu einer Reduktion der hippokampalen Neurogenese und gehen mit strukturellen Veränderungen einher, die bei depressiven Patient:innen wiederholt nachgewiesen wurden.

AD können die Proliferation neuronaler Vorläuferzellen steigern, deren Differenzierung zu Neuronen fördern und ihre funktionelle Integration in bestehende neuronale Netzwerke verbessern. Dies wurde für verschiedene antidepressive Wirkstoffklassen bestätigt und scheint weitgehend unabhängig vom primären Wirkmechanismus zu sein. Eine zentrale Rolle spielt hierbei der neurotrophe Faktor BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), dessen Expression durch AD erhöht wird. Die Aktivierung dieses Systems begünstigt neuronales Überleben und synaptische Plastizität.^3–8

Die Neurogenese-Hypothese bietet ferner eine plausible Erklärung für die zeitliche Verzögerung des antidepressiven Ansprechens, da die Bildung und Integration neuer Nervenzellen mehrere Wochen benötigt. Es besteht aber auch kaum Zweifel, dass für die Medikamentenwirkung Neurogenese nicht zwingend erforderlich ist. Auch lässt sich nicht jede Form der Depression auf eine verminderte Erneuerung von Nervenzellen zurückführen. Beispielsweise konnte in der Untersuchung von Wu und Castrén (2009) der Effekt von Fluoxetin auf die Neurogenese durch gleichzeitige Gabe von Diazepam unterdrückt werden, ohne die klinische antidepressive Wirkung zu verhindern.⁹

Antidepressiva-induzierte Genexpression

Ein weiterer zentraler Mechanismus antidepressiver Wirkung besteht in der Hoch- und Herunterregulation von Genen. AD beeinflussen intrazelluläre Signalwege, darunter das cAMP-System, die Proteinkinase A, die MAP-Kinase-Kaskade und verschiedene Kalzium-abhängige Signalwege. Diese Signaltransduktionsprozesse führen zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, die ihrerseits die Expression zahlreicher Gene regulieren.

Infolge der alterierten Genexpression kommt es zu einer Umstrukturierung neuronaler Netzwerke. Funktionelle Bildgebungsstudien belegen Veränderungen der Konnektivität zwischen präfrontalem Cortex, Amygdala, Hippocampus und weiteren limbischen Strukturen. Parallel dazu werden zunehmend auch epigenetische Mechanismen untersucht. Hierzu gehören unter anderem DNA-Methylierung sowie Histonmodifikationen. Diese Mechanismen könnten Aufschluss darüber geben, weshalb und wie frühe Lebenserfahrungen und chronische Stressbelastungen das spätere Ansprechen auf AD modulieren.^2,10,11

Corticosteroidrezeptor-Hypothese

Sie basiert auf der Beobachtung, dass bei einem erheblichen Teil depressiver Patient:innen eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) vorliegt. Unter physiologischen Bedingungen hemmt Cortisol über Glucocorticoid-Rezeptoren die weitere Aktivierung der HPA-Achse im Sinne einer negativen Feedbackschleife. Bei vielen depressiven Patient:innen ist die Sensitivität der Rezeptoren jedoch eingeschränkt. Die Folge ist eine unzureichende Feedbackhemmung mit chronischer Hypercortisolämie.

Erhöhte Glucocorticoidspiegel wirken neurotoxisch, reduzieren die Neurogenese, fördern entzündliche Prozesse und beeinträchtigen die neuronale Plastizität. Der gestörte Regelkreis gilt daher als potenzieller zentraler Pathomechanismus eines biologisch definierten Depressionssubtyps. AD verbessern bei diesen Patient:innen die Feedbackhemmung der HPA-Achse und bewirken eine Wiederherstellung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion – ein Effekt, der mittels Dexamethason-Corticotropin-Releasing-Hormon-Test (Dex-CRH-Test) objektiviert werden kann.^12–14

Dex-CRH-Test: Potenzieller Bio­marker des Therapieansprechen

Der Dex-CRH-Test erlaubt es, subtile Störungen der HPA-Achsenregulation sensitiv zu erfassen. Dafür erfolgt nach Vorbehandlung mit Dexamethason die Gabe von CRH. Gesunde Menschen reagieren hierauf mit einer weitgehenden Suppression der ACTH- und Cortisolantwort. Viele depressive Patient:innen weisen dagegen trotz Dexamethason eine überschießende Reaktion auf CRH auf. Die Normalisierung des Dex-CRH-Tests während der Behandlung korreliert mit dem klinischen Therapieansprechen, während Patient:innen mit persistierenden HPA-Achsen-Störungen dagegen häufiger ein ungünstiges Ansprechen oder frühe Rückfälle aufweisen² (siehe Kasten). Trotz vielversprechender Ergebnisse hat sich der Test noch nicht in der klinischen Routine etabliert. Dennoch bleibt er ein wichtiges Forschungsinstrument im Bereich der Biomarkerentwicklung.

Viel hilft viel?

Eine wirksame antidepressive Behandlung erfordert die individuelle Anpassung an die biologischen und klinischen Besonderheiten des/der jeweiligen Patient:in. Leitlinien empfehlen mehrere Strategien, um eine vollständige Remission zu erreichen.

Der Einsatz von Kombinations- bzw. Augmentationsstrategien basiert auf der Annahme, dass sich unterschiedliche pharmakologische Wirkmechanismen und klinische Wirkprofile verschiedener Antidepressiva gegenseitig ergänzen können. Da nicht vollständig geklärt ist, welche molekularen und neuronalen Mechanismen letztlich für das klinische Ansprechen verantwortlich sind, erscheint ein therapeutischer Ansatz sinnvoll, der mehrere neurobiologische Zielstrukturen gleichzeitig adressiert. Diese Überlegung wird durch die Identifikation neuer Zielstrukturen gestützt, die über die klassische Modulation monoaminerger Neurotransmittersysteme hinausgehen. Ziel ist es, durch die Kombination verschiedener Wirkmechanismen eine möglichst günstige und umfassende therapeutische Gesamtwirkung zu erzielen.²

Die STAR*D-Studie und ihre Bedeutung

STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) stellt die bislang größte Untersuchung zur antidepressiven Sequenztherapie dar, in die über 3.600 Patient:innen mit chronischer und rezidivierender Depression eingeschlossen wurden. Auf Stufe 1 wurde mit dem SSRI Citalopram behandelt (Remissionsrate: 33 %). Patient:innen die nach acht Wochen nicht remittiert waren, erhielten entweder zusätzlich Bupropion, Buspiron oder KVT (je 30 %) oder wurden von Citalopram auf Venlafaxin, Sertralin, Bupropion oder KVT als Monotherapie umgestellt (ca. 26 %). Auf Stufe 3 folgte der Switch auf Mirtazapin (12 %) oder Nortriptylin (20 %) oder die Augmentation mit Lithium (16 %) oder Triiodthyronin (25 %). Der 4. Behandlungsschritt bestand in einer alleinigen Switch-Strategie auf Tranylcypromin oder Venlafaxin plus Mirtazapin (je ca. 15 %).

STAR*D zeigt unter annähernd naturalistischen Bedingungen eindrücklich, dass die Wahrscheinlichkeit einer Remission mit jeder weiteren Therapielinie abnimmt. Von besonderer Bedeutung ist zudem die Erkenntnis, dass kein Therapiealgorithmus allen anderen eindeutig überlegen war. Ob einzelne Behandlungsstrategien zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt andere Ergebnisse erbracht hätten, bleibt offen.¹⁵ Zusammenfassend lässt sich sagen:

• Das antidepressive Ansprechen ist unter realen Bedingungen geringer als in Studien.
• Auch nach 8-wöchiger Behandlung kann noch eine substanzielle Verbesserung der Symptomatik eintreten.
• Bei einem Wechsel des AD scheint sowohl ein Wechsel auf ein AD mit gleichem Wirkmechanismus (within-class-switch) als auch ein Wechsel auf ein AD mit anderem Wirkmechanismus (out-of-class-switch) gerechtfertigt.
• Frühzeitiges Ansprechen (early improvement) innerhalb der ersten 2 Wochen ist ein positiver Prädiktor.
• Depressionen sind heterogene Erkrankungen, die individualisierte Behandlungsstrategien erfordern.

Fazit

Trotz zahlreicher Prädiktoren ist eine verlässliche Vorhersage des Ansprechens auf ein bestimmtes Antidepressivum derzeit nicht möglich. Verfahren wie der Dex-CRH-Test verdeutlichen das Potenzial biologischer Marker für zukünftige personalisierte Therapieansätze. Rezeptorbindungsprofile, Symptomcharakteristika, Verträglichkeitsaspekte und Komorbiditäten ermöglichen bereits heute eine individualisierte Wirkstoffwahl.

Quellen

1. Sampogna G, et al.: New trends in personalized treatment of depression. Curr Opin Psychiatry 2024;37(1):3-8
2. Gründer G, Benkert O: Handbuch der psychiatrischen Pharmakotherapie (2012); 2. Auflage, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg
3. Castrén E, Monteggia LM: Brain-derived neurotrophic factor signaling in depression and antidepressant action. Biological Psychiatry 2021;90(2):128–136
4. Castrén E, Rantamäki T: The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Developmental Neurobiology 2010;70(5):289–297
5. Hanson ND, et al.: Depression, antidepressants, and neurogenesis: a critical reappraisal. neuropsychopharmacology 2011;36:2589–2602 
6. Kozisek ME et al. Brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB in the mechanism of action of antidepressant therapies. Pharmacology & Therapeutics. 2008;117:30–51.
7. Levy MJF et al. Neurotrophic factors and neuroplasticity pathways in the pathophysiology and treatment of depression. Psychopharmacology. 2018;235:2195–2220.
8. Tang SW et al. Is neurogenesis relevant in depression and in the mechanism of antidepressant drug action? A critical review. World Journal of Biological Psychiatry. 2012;13(6):402–412.
9. Wu X, Castrén E. Co-treatment with diazepam prevents the effects of fluoxetine on the proliferation and survival of hippocampal dentate granule cells. Biol Psychiatry. 2009;66(1):5-8.
10. Yamamoto H, Abe K. Distinct genetic responses to fluoxetine sertraline and citalopram in mouse cortical neurons. iScience. 2025;28(11):113800.
11. Barker LF et al. Effects of 6-months of SSRI use on DNA-methylation and gene expression in blood. Brain Behav Immun. 2026;135:106520.
12. Anacker C et al. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology. 2011;36:415–425.
13. Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 2008;31:464–468.
14. Saaltink DJ, Vreugdenhil E. Stress, glucocorticoid receptors, and adult neurogenesis: a balance between excitation and inhibition? Cellular and Molecular Life Sciences. 2014;71:2499–2515.
15. Rush AJ et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-17.