Wenn die Krebstherapie das hormonelle Gleichgewicht verändert

Die kontinuierlichen Fortschritte in der onkologischen Therapie haben in den vergangenen Jahrzehnten zu einer deutlichen Verbesserung der Überlebensraten geführt. Insbesondere Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen leben heute häufig viele Jahre oder Jahrzehnte nach Abschluss der Primärtherapie. Damit rücken auch die Langzeitfolgen der Krebsbehandlung zunehmend in den Fokus. Eine davon ist die krebstherapieinduzierte Menopause, die insbesondere bei jüngeren Patientinnen erhebliche Auswirkungen auf Lebensqualität, Sexualität, Fertilität und langfristige Gesundheit haben kann. Im Gegensatz zur natürlichen Menopause, die sich im Zuge der zunehmenden Erschöpfung der ovariellen Follikelreserve über mehrere Jahre entwickelt, kann der Verlust der Ovarialfunktion infolge einer Krebstherapie innerhalb kurzer Zeit eintreten. Dabei sind unterschiedliche Mechanismen voneinander abzugrenzen. Zytotoxische Chemotherapeutika können das Ovar direkt und teilweise irreversibel schädigen, GnRH-Analoga führen zu einer pharmakologischen und grundsätzlich reversiblen Suppression der Ovarialfunktion, während Aromatasehemmer die Östrogensynthese hemmen, ohne selbst eine direkte Schädigung des Ovars hervorzurufen. Eine zusätzliche Herausforderung besteht darin, dass eine systemische Hormontherapie zur Symptombehandlung der Beschwerden insbesondere bei hormonrezeptorpositiven Tumorerkrankungen in der Regel nicht infrage kommt.  

Unterschiedliche Wege zum Östrogenmangel 

Die ovarielle Funktion wird über die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse reguliert. Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) stimuliert die Hypophyse und damit die Sekretion von FSH und LH, welche unter anderem Follikelreifung und Ovulation steuern. Mit zunehmender Depletion der bereits bei Geburt begrenzten Follikelreserve nimmt die Hormonproduktion ab. Während dieser Prozess bei der natürlichen Menopause allmählich erfolgt, können onkologische Therapien auf unterschiedlichen Ebenen und innerhalb kurzer Zeit in diese Regulation eingreifen.

Chemotherapie – direkte Schädigung der ovariellen Reserve 

Zytotoxische Chemotherapien können das Ovar unmittelbar schädigen. Zu den Mechanismen zählen DNA-Schäden und Apoptose von Oozyten und Granulosazellen, Veränderungen des ovariellen Stromas und der Mikrovaskularisation sowie eine gesteigerte Rekrutierung ruhender Primordialfollikel. Letztere könnte über einen sogenannten ‚follicular burnout‘ zu einer beschleunigten Erschöpfung des Follikelpools beitragen. Das gonadotoxische Potenzial unterscheidet sich erheblich zwischen den einzelnen Wirkstoffgruppen. Als besonders ovarialtoxisch gelten Alkylanzien wie Cyclophosphamid. Aufgrund ihrer zellzyklusunabhängigen DNA-Schädigung können sie auch den nicht proliferierenden Primordialfollikelpool beeinträchtigen. Cyclophosphamid wird daher häufig als Referenzsubstanz zur Abschätzung der kumulativen Gonadotoxizität verschiedener Chemotherapieschemata herangezogen. Auch Anthrazykline wie Doxorubicin und Epirubicin können unter anderem über DNA-Schädigung und oxidativen Stress die ovarielle Reserve beeinträchtigen. Für Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel wird ebenfalls eine Gonadotoxizität beschrieben, deren Ausmaß jedoch schwieriger isoliert zu beurteilen ist, da sie häufig Bestandteil von Kombinationstherapien sind. Neben der Art des Zytostatikums bestimmen insbesondere kumulative Dosis und Alter das individuelle Risiko. Da die ovarielle Reserve mit zunehmendem Lebensalter abnimmt, steigt bei älteren prämenopausalen Patientinnen die Wahrscheinlichkeit einer persistierenden Ovarialinsuffizienz nach einer Chemotherapie stark. Eine therapiebedingte Amenorrhoe darf dabei nicht automatisch mit einer definitiven Menopause gleichgesetzt werden. Insbesondere bei jüngeren Patientinnen kann die Menstruation über Monate ausbleiben und die ovarielle Funktion anschließend wieder einsetzen. Bei Frauen unter 40 Jahren ist daher auch die Abgrenzung zur primären Ovarialinsuffizienz relevant, bei der die Ovarialfunktion fluktuieren und zumindest vorübergehend wieder einsetzen kann. 

GnRH-Analoga – reversible Suppression der Ovarialfunktion 

Einen grundsätzlich anderen Mechanismus verfolgen GnRH-Analoga wie Goserelin oder Leuprorelin. Nach einer initialen Stimulation der GnRH-Rezeptoren mit vorübergehend gesteigerter Gonadotropinsekretion (Flare-up) führt die kontinuierliche Rezeptoraktivierung zur Desensibilisierung und Downregulation der hypophysären GnRH-Rezeptoren. Dadurch sinken FSH- und LH-Sekretion und die Östradiolkonzentration fällt auf ein postmenopausales Niveau ab. Im Gegensatz zur direkten gonadotoxischen Wirkung einer Chemotherapie wird der ovarielle Follikelpool dabei nicht gezielt geschädigt. Die medikamentös induzierte Ovarialsuppression ist daher grundsätzlich reversibel. Ob und in welchem Ausmaß die Ovarialfunktion nach Therapieende zurückkehrt, hängt jedoch unter anderem vom Alter und von vorausgegangenen gonadotoxischen Therapien ab. 

Aromatasehemmer – Östrogendeprivation ohne direkte Ovarschädigung 

Anastrozol und Letrozol hemmen die Aromatase kompetitiv, während Exemestan das Enzym irreversibel inaktiviert. Dadurch wird die Umwandlung von Androgenvorstufen in Östrogene unterdrückt. Dieser Mechanismus ist insbesondere nach natürlicher oder therapeutisch induzierter Menopause relevant, da die Östrogenproduktion dann überwiegend durch extragonadale Aromatisierung, beispielsweise im Fett- und Muskelgewebe, erfolgt. 
Bei prämenopausalen Patientinnen reicht eine Aromatasehemmung allein hingegen nicht zur zuverlässigen Östrogensuppression aus. Durch den Abfall der Östrogenkonzentration entfällt die negative Rückkopplung auf Hypothalamus und Hypophyse, wodurch die Gonadotropinsekretion ansteigen und die noch funktionsfähigen Ovarien stimuliert werden können. Soll prämenopausal ein Aromatasehemmer eingesetzt werden, ist daher eine zusätzliche Ovarialsuppression, beispielsweise mittels GnRH-Analogon, erforderlich. 

Klinische Folgen & Symptomatik 

Die Beschwerden entsprechen grundsätzlich jenen der natürlichen Menopause, können aufgrund des abrupten Hormonentzugs jedoch ausgeprägter auftreten. Typisch sind Hitzewallungen und Nachtschweiß, Schlafstörungen, Fatigue, Stimmungsschwankungen sowie Beeinträchtigungen der Sexualfunktion. Der Östrogenmangel kann zu vaginaler Trockenheit, Brennen, Dyspareunie und Beschwerden der unteren Harnwege führen. Langfristig beschleunigt die Östrogendeprivation zudem den Verlust an Knochenmineraldichte und erhöht damit das Osteoporose- und Frakturrisiko. Besonders ausgeprägt kann dieser Effekt bei kombinierter Ovarialsuppression und Aromatasehemmung sein.

Nicht-hormonelle Behandlung 

Da eine systemische Hormontherapie vor allem nach einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom in der Regel nicht empfohlen wird, sind nicht-hormonelle Behandlungsmöglichkeiten besonders wichtig. 
Zur Behandlung vasomotorischer Symptome können SSRI und SNRI wie Venlafaxin oder (Es)citalopram eingesetzt werden. Weitere Optionen sind Gabapentin, insbesondere bei nächtlichen Beschwerden und starkem Schwitzen, sowie Oxybutynin, dessen Anwendung jedoch durch anticholinerge Nebenwirkungen limitiert sein kann. Eine nicht-hormonelle Alternative bietet Fezolinetant, ein Neurokinin-3-(NK3)-Rezeptor-antagonist: Er greift in die bei Östrogenmangel gestörte hypothalamische Thermoregulation ein und kann so Häufigkeit und Intensität vasomotorischer Symptome verringern. Die spezifische Datenlage bei Patientinnen mit hormonabhängigen Tumorerkrankungen ist allerdings bislang begrenzt. Bei vulvovaginalen Beschwerden bilden Gleit- und Feuchthaltemittel, beispielsweise mit Hyaluronsäure, die Basis der Behandlung. Bei persistierenden Beschwerden kann eine niedrig dosierte lokale Östrogentherapie im Einzelfall erwogen werden, erfordert bei hormonabhängigen Tumorerkrankungen jedoch eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Ergänzend sind regelmäßige körperliche Aktivität, insbesondere Ausdauer- und Krafttraining, sowie verhaltenstherapeutische Maßnahmen sinnvoll. Für viele komplementärmedizinische Präparate ist die Evidenz hingegen begrenzt; insbesondere Phytoöstrogene sollten bei hormonabhängigen Tumorerkrankungen nicht unkritisch eingesetzt werden. 

Fazit 

Ziel ist ein individuell ausgewogenes Verhältnis zwischen onkologischer Sicherheit, langfristiger Gesundheit und verbesserter Lebensqualität. Eine wirksame Kontrolle therapiebedingter Beschwerden kann dabei nicht nur die Lebensqualität verbessern, sondern auch dazu beitragen, die Adhärenz zu einer notwendigen onkologischen Langzeittherapie zu erhalten. 

Quellen

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